インスリン腫瘍

　　1、発病原因

　　通常、飢餓、飲酒、感染、過度な活動などのストレスによって発症します。多くの場合、時々の発作から頻繁な発作に至り、徐々に重症化し、毎日数回発作することがあります。発作の時間は数分間から数日間、時には1週間以上に及びます。発作には発熱などの合併症が伴うことがあります。適切な食事や静脈注射で数分で緩和することができます。初発の場合や糖尿病の患者でこの病気を伴う場合、血糖値が3.33mmol/L（60mg/dl）以下に下がらなければ、低血糖症状が現れます。しかし、临床症状と血糖値は正比例していません。時には朝食前から発作することがあります。発作後の血糖値は必ずしも低くはありません。発作中に葡萄糖を補給しなくても自然に緩和することがあります。重症または発作時間が長い場合、時には食事から数時間後まで症状が消えません。これらの典型的でない症状は、腫瘍の間歇的なインスリン分泌に関連しており、血糖値の低下の程度、速度、持続時間、病期の長さ、個々の低血糖に対する感受性の違いなどに関連しています。この複雑な症状は、診断に一定の困難をもたらします。しばしばてんかん、癔病、精神病、一過性の脳血流不足と誤診されますが、長期にわたる鎮静剤や抗痙攣薬の使用によって脳組織に損傷を与える神経症状が現れることもあります。主な原因は、この病気の異なる状況における臨床的特徴が十分に理解されていないためです。

　　インスリン腫はほとんどが単発で、約91.4％を占めています。少数が多発性です。腫瘍体は一般的に小さく、直径が1～2.5センチメートルのものが約82％を占めています。膵頭に位置するものが17.7％、体部が35％、尾部が36％です。異所性インスリン腫の発症率は1％未満です。

　　肉眼観察ではインスリン腫の表面は滑らかで、円形または楕円形、時には不規則形です。一般的にはピンク色または暗い赤色で、境界がはっきりして、質が少し硬いです。腫瘍細胞にはインスリンがあり、約1グラムの腫瘍組織には10～30IUのインスリンが含まれており、多い場合は100IUに達します（正常な膵臓組織には1グラムあたり1.7IUのインスリンが含まれます）。顕微鏡観察では、腫瘍細胞は多角形で、細胞境界がぼやけており、細胞質は希薄で透き通っています；細胞核は円形または楕円形で、大きさが一致し、染色質が均一で細かく、核仁は一般的に見られません；腫瘍細胞は群れをなして並んでおり、毛細血管との関係が密接で、小結節または島状に見られます；腫瘍細胞はまた腺腔状に並んでおり、菊形の塊に見られます。腺腔内には赤色で染まった分泌物が時々見られ、細胞は主に円筒形で、核は底部に位置しています；腫瘍細胞はまた片状に分布することがあります。電子顕微鏡で観察すると、分泌粒がB粒の特徴を持っています。インスリン腫は良性または悪性で、細胞形態からは時々確認が難しいですが、最も信頼できる指標は転移の有無です。

　　インスリン腫が引き起こす症状は血中のインスリンレベルの上昇に関連しているが、より重要なのはインスリンの分泌が正常な生理学的フィードバック調節を欠いていることであり、単にインスリン分泌が過剰であることではない。生理学的条件下では、正常な血糖濃度はインスリンと高血糖素の調節により維持される。血糖濃度が低下すると、高血糖素の分泌が増加し、インスリンの分泌は抑制される。血糖が1.94mmol/Lに達すると、インスリンの分泌はほぼ完全に停止する。しかし、インスリン腫患者ではこの正常な生理学的フィードバックメカニズムが完全に失われ、腫瘍細胞はインスリンを継続的に分泌し、低血糖が引き起こされる。人体の脳細胞の代謝活動はほぼ葡萄糖のみをエネルギー源として利用し、糖原をエネルギー源として利用することができないため、血糖が低下するとまず脳細胞の代謝に影響を与え、中枢神経系の症状、例えば倦怠感、意識の混乱、そして昏睡などが現れる。

　　二、発病機構

　　1、発病機構膵島は内分泌細胞で構成されており、胃-腸-膵内分泌系の一部である。膵島細胞の超微構造と免疫細胞化学の特性に基づいて、人間の膵島細胞はA、B、D、Dl、EC細胞に分類され、F細胞も存在する可能性がある。膵島B細胞は膵島の中央部に多く分布し、膵島細胞の総数の約3/4を占めており、インスリンおよび少量のインスリン前体を分泌する。

　　インスリン腫の主要な欠点はインスリンの貯蔵能力の低下である。インスリン腫細胞はインスリンを合成し、さまざまな刺激に反応するが、インスリンの貯蔵能力は部分または完全に失われる。正常な生理学的状態では、正常な血糖濃度の維持はインスリンや高血糖素の分泌の調節に依存しており、血糖濃度はインスリン分泌を制御する重要な要因である。血糖濃度が低下すると、高血糖素の分泌が促進され、インスリンの分泌が抑制される。血糖が1.96mmol/L（35mg％）に達すると、インスリンの分泌はほぼ完全に停止する。しかし、この正常な生理学的フィードバック現象は、インスリン腫を持つ患者では失われ、インスリンは持続的に膵細胞から放出され、肝糖原の分解を抑制し、血糖レベルの要求を超える結果、低血糖症候群を引き起こす。

　　全身の組織細胞において、脳、腎細胞、小腸粘膜上皮細胞などのエネルギー源は葡萄糖であり、特に脳組織における葡萄糖酸化で供給されるエネルギーはほぼ唯一のエネルギー源であり、脳組織が脂肪やタンパク質を利用する能力は他の組織に及ばない。また、脳組織の肝糖原の貯蔵量は非常に少なく、全体の量はたったの1gで、正常情况下、脳組織が糖を必要とする量は1分間約60mgである。血糖が低下すると、脳細胞への糖供給が減少し、細胞代謝障害が発生する。低血糖時には通常、大脳皮質が最初に影響を受け、低血糖が持続すると中脳、脳橋、延髄が相次いで影響を受ける。低血糖の早期における脳細胞への損傷は一時的で可逆的であるが、反復発作が長期間続くと脳細胞に深刻な損傷を引き起こし、不可逆な病理学的変化が発生する。大脳皮質の基底核では退行性変化と壊死が見られ、神経線維細胞では染色質の溶解、細胞萎縮が見られ、中枢小血管の内皮細胞では増生と腫れが見られ、局部的な組織欠血が引き起こされる。これにより、一連の神経、精神症状が引き起こされる。

　　低血糖が発生した後、血糖レベルを維持するために、副腎皮質ホルモンの分泌が代償的に加速され、リン酸化酵素の活性が増加し、肝糖原が葡萄糖に変換されます。したがって、患者の血液および尿中のアドレナリン含有量が増加します。低血糖の初期段階や昏睡前の臨床では、脈拍の速さが増加し、血圧が上昇し、心悸や汗が出るなどの交感神経興奮の症状が見られます。

　　したがって、インスリン腫の主な代謝変化は低血糖であり、低血糖による中枢神経障害や昏睡および交感・副腎能系の興奮に伴う症状群が形成されます。

　　2、膵臓のどこにでもインスリン腫が発生することができます。膵頭、体、尾の発病率は基本的に同じですが、尾に発生するものが少し多く、膵頭や鈎突部は発見しにくいです。腫瘍の大きさは一般的に小さく、腫瘍の直径は0.5～5cmの間ですが、80％以上の腫瘍の直径は2cm未満であり、これにより位置決定診断に大きな困難をもたらします。ほとんどが球形を呈し、ほとんどの腫瘍は境界がはっきりしていますが、明らかな被膜はありません；一部の腫瘍には被膜や偽被膜があります。質感は正常組織よりも柔らかく、血供が豊富です。手術中に見た生体腫瘍は赤褐色または青紫色で、術後の腫瘍の断面は濃紅色または淡紅色です。インスリン腫はさまざまな胰岛細胞腫の中で最も一般的なもので、約50％の腫瘍は単純なβ細胞腫ですが、一部はα-、δ-、PP、G細胞を含む混合性腫瘍で、β細胞の増生は弥漫性と節状の二種類があり、微小腺腫とともに現れることがあります。光微鏡や電子顕微鏡では、現在でも腫瘍細胞の具体的な型を区別することが難しいです。インスリン腫は腫瘍細胞、結合組織、腫瘍細胞と毛細血管間に沈着する淀粉样物質から構成されています。光微鏡下では局所の胰岛の体積の増大や数の増加が見られ、観察下の腫瘍細胞は正常なβ細胞と非常に似ており、索状や塊状に並んだ腫瘍細胞が大小不等的な胰岛B細胞で、細胞質は淡く、内に顆粒を含んでいます。多角形、立方形、または円筒形で、細胞核は丸いまたは卵形で、核分裂は稀です。電子顕微鏡下では、腫瘍細胞内に豊富な機能性細胞器があり、細胞質には線粒体が豊富です。一部の腫瘍の腫瘍細胞内には典型的なβ細胞分泌顆粒が含まれていますが、すべてのインスリン腫細胞が分泌顆粒を含んでいないため、他のタイプの胰岛細胞でも高密度の分泌顆粒が見られるため、電子顕微鏡下でも腫瘍細胞の具体的な型を判断することが難しいです。

　　電子顕微鏡下または免疫組織化学検査では、腫瘍細胞はいくつかの異なる形態を呈します。

　　Ⅰ型：腫瘍は典型的β顆粒細胞で完全に構成されています。この型は50％以上を占めます；

　　Ⅱ型：腫瘍は典型的β顆粒細胞が大部分を占め、少数が非典型的β顆粒細胞で混合されています；

　　Ⅲ型：腫瘍は非典型的β顆粒細胞で完全に構成されています；

　　Ⅳ型：ほぼ全て無顆粒細胞で構成されています。典型的β顆粒細胞ではインスリン含量が最も多く、非典型的β顆粒細胞はインスリン原またはインスリン原様物質（プロインスリン様成分、PLC）を含みます；無顆粒細胞は悪性腫瘍である可能性があります。

　　免疫組織化学は光顕微鏡および電子顕微鏡の不足を補完し、これまでに胰岛腫瘍の診断および鑑別に最も良い技術です。この方法は特異的なインスリン抗体を使用し、ほとんどのβ細胞腫瘍が免疫陽性反応を示すため、現在のインスリン腫瘍の病理学的診断における主な根拠となります。

　　本疾患はしばしば肝臓および近くのリンパ節に転移します。悪性インスリン腫瘍（膵島B細胞癌）は非常に稀で、良性と区別するのは形態学的に難しいです。癌腫は大きく、多くの場合膵尾部に発生し、灰色または暗紅色を呈します。顕微鏡下で癌細胞の配置も索状ですが、細胞形態は異なり、細胞質は透明で、核は濃染され、四角形または多角形を呈し、核分裂がよく見られます。しかし、悪性インスリン腫瘍の診断には、腫瘍の転移または周囲組織の明確な浸潤が信頼できる根拠となります。

　　腫瘍はほとんど膵臓内に位置しており、異所性は稀で、発症率は1％未満です。ほとんどが十二指腸、肝門、膵臓周辺に位置しています。これにより手術前の定位が難しくなり、手術中も発見しにくくなります。

　　内分泌腺の多発性腫瘍（インスリン依存型）がある患者では、下垂体腫瘍、甲状腺腫瘍、腎上腺腫瘍、副甲状腺機能亢進症が併存することがあります。臨床的には、低血糖の症状に加えて、頭痛、骨痛、多尿などの症状があります。

　　1、低血糖インスリン腫では、発作性低血糖や低血糖昏睡が発生し、冷汗、心悸、手足の震え、口渇、脈拍が速くなるなどの症状が見られます。

　　2、一部の症例では、慢性の低血糖が見られ、患者は無意識の性格の変化、記憶力の低下、理性の喪失、歩行の不安定、視力の不鮮明、狂躁、幻覚、行動の異常が見られ、精神病と誤診されることがあります。

　　インスリン腫の典型的な臨床症状はWhipple「三連征」またはインスリン腫三連征です。

　　1、発作性低血糖や昏睡は、飢餓や疲労時に発作が起こる場合が多いです。

　　2、急性発作時の血糖は2.8mmol/L（50mg％）以下です。

　　3、経口または静脈注射で葡萄糖を摂取すると、症状が緩和されます。

　　低血糖は、さまざまな臨床症状の基本原因です。低血糖や低血糖昏睡は、血液中のインスリン濃度が上昇したために引き起こされます。多くの場合、朝の空腹時、疲労後、ストレスが高まった時などに発作が起こります。初期段階では数日、数週間、数ヶ月に一度発作が起こりますが、時間が経つにつれて発作の頻度が高まり、強度も増します。血糖が急速に低下する際には、肝糖原の分解を促進するために、副腎皮質ホルモンの分泌が増加し、交感神経が過度に興奮する症状が現れます：筋力低下、倦怠感、冷汗、心悸、手足の震え、肌の色が白くなる、口渇、脈拍が速くなる、空腹感、嘔吐、嘔気などの症状が見られます。血糖が持続的に低下し、体が代償反応を失うと、脳細胞への糖供給が不足し、通常は大脳皮質が最初に影響を受け、神経精神症状が現れます。これには、精神障害、意識の曇り、痙攣、顔面の痙攣、角弓反張、口から白泡が飛び出し、顎が固まってしまい、大小の排泄が失われる、反応が遅钝、方向感覚障害、視力がぼやけ、重影や視力の鈍化、一時的な偏麻、脊髄筋束症状が陽性、反射が消失、昏睡などがあります。軽い場合には、目が真っ直ぐに見え、無言で痴呆し、反応が遅钝などが見られます。重い場合には、狂躁不安、無意味な言葉、性格の変異、幻聴や幻視、妄想などの精神異常が見られ、次々に間脳、中脳、橋脳、延脳に影響を与え、中脳、橋脳、延脳が影響を受けると昏睡が見られます。低血糖の発作が繰り返されると、脳の栄養不良性退行性変化が引き起こされ、慢性の症状、例えば狂躁、抑うつ、痴呆、筋肉の皺などが現れます。

　　一部の症例では、慢性の低血糖症が見られ、症状が典型的ではありません。患者は無意識の性格の変化、記憶力の低下、理性の喪失、歩行の不安定、視力の不鮮明、時には狂躁や幻覚、行動の異常が見られ、精神病と誤診されることがあります。さらに、周囲神経障害や進行性筋萎縮も見られます。また、飢餓を避けたり症状を緩和するために頻繁に食事を取るため、肥満症が見られることがあります。

　　インスリン腫の患者は病気の経過が長く、進行が緩やかで、初めは症状が軽く、期間が短く、年に1～2回、偶然のように見えるが、その後、発作が頻繁になり、症状が重くなり、一日に数回も発作することがある。長期的な脳低血糖症の反復発作は、神経系に不可逆的な損傷を引き起こし、病気が軽減した時でも知能が低下し、行動異常となり、痴呆に至ることがある。労働能力を失うこともある。

　　一部の症例ではゾルリンガー＝エリソン症候群を伴い、約10％の患者が消化性潰瘍を伴うが、どの低血糖症でもさまざまな症状が現れることがある。多くの患者は低血糖発作を防ぐために食事を多く取ることで、最終的には過食により肥満になる。癌患者では、病気の進行が速く、肝臓が腫大し、硬く、痩せ細り、腹痛、下痢などの重篤な低血糖症状が現れる。

　　この病気には効果的な予防方法がない。早期発見と早期診断が予防と治療の鍵である。低血糖はさまざまな症状の基本原因であり、低血糖や低血糖昏睡は血液中のインスリン濃度が高くなるために引き起こされる。多くの場合、朝、空腹、疲労後、または精神的な緊張時におこる。初期段階では数日、数週間、または数ヶ月ごとに発作が起こるが、長く続くと発作が頻繁になり、悪化する。したがって、低血糖の発生を積極的に予防する必要がある。

　　一、血糖測定：临床症状が発作した場合、血液を採取して血糖を測定し、血糖が40mg/dl以下の場合、重要な診断基準として考えることができるが、発作が遅れて血液を採取する場合、時には体液調節や代償作用のために重篤な低血糖状態が反映されないことがある。

　　二、定性診断

　　1、飢餓試験：方法簡単で実行しやすい。陽性率は80％から95％に達する。典型的な临床症状がない。空腹血糖が2.8mmol/L（50mg/dl）以上であることが条件で、この試験を行う。禁食12～18時間後（水を除く）に低血糖発作を引き起こすことが一般的である；禁食24時間の陽性率は85％；禁食48時間の陽性率は95％以上、禁食72時間は98％、運動を増加させることで低血糖を引き起こす。特に血糖レベルが低下し、血清インスリンレベルが低下しない場合、診断に意味がある。72時間の禁食で低血糖を引き起こさない場合は、この病気を除外することができる。この試験は厳重な観察の下で行い、緊急時の救急措置を準備し、予期せぬ事態を防ぐ必要がある。3回連続で検査を行い、空腹血糖が2.8mmol/L（50mg％）以下の場合、インスリン腫を診断することができる。軽症の患者では、禁食時間を24～48時間以上に延ばすことができる。患者が低血糖性昏睡や痙攣を発作するたびに、脳神経細胞の損傷が悪化する可能性がある。したがって、典型的な症状がある患者では、この刺激試験を行わない方が良い。検査中に症状が現れた場合、すぐに50％の葡萄糖注射を静脈内に注入し、症状を緩和させる。

　　4～6時間ごとに血糖、インスリン、C-ペプチドレベルを測定します。低血糖発作が重い場合、血糖が2.5mmol/L（45mg/dl）以下になると、試験を即座に中止し、50％の葡萄糖60～80mlを静脈注射します。特に肝疾患や下垂体-副腎皮質機能低下がある場合、重い低血糖を引き起こす可能性があります。特に警戒が必要です。

　　2、経口葡萄糖耐量試験（OGTT）：空腹血糖を複数回測定し、さらに：

　　3、インスリンとインスリン原の測定：空腹時及び発作時の血糖が2.2mmol/L（40mg/dl）以下でない場合、以下の試験が可能です：

　　（1）空腹時の血中インスリン測定：正常人の空腹時の静脈血中インスリン濃度は、一般的に5～20mU/Lの範囲内にあり、30mU/Lを超えることは稀です。しかし、本疾患では自己発生源の高インスリン血症が多く、患者が朝の空腹12～14時間後に約80％が低血糖症を発症し、相対的に高い血中高インスリンレベルが見られます。低血糖症と高インスリン血症を併存する患者に対して、血中Cペプチドの測定は外源性インスリンによる医源性的低血糖症を鑑別するのに役立ちます。インスリン腫の95％の患者ではCペプチドレベルが300pmol/L以上です。しかし、低血糖症がサルファシルアミド系薬剤による場合、Cペプチド測定では排除できません。これらの薬剤の尿中検出は必須です。ただし、肥満症、指先肥大症、コルチコステロイド増多症、妊娠後期、口服避妊薬などは高インスリン血症を引き起こす可能性があります。膵β細胞腫の低血糖では、多くの患者でインスリン原レベルが上昇し、特に低血糖患者でインスリンとCペプチドのデータが一致しない場合、インスリン原の測定は非常に重要です。これにより内源性インスリンと外源性インスリンによる低血糖症を鑑別する診断価値がありますが、インスリン原が単独で上昇しているだけで低血糖症の診断はできません。Cペプチドとインスリンは同時に分泌され、Cペプチドには抗原性があります。したがって、放射免疫法でCペプチドを測定することで膵細胞の分泌機能を反映できます。インスリン腫や膵β細胞増生時、血清や尿中のCペプチドが増加します。外源性インスリンにはCペプチドが含まれないため、Cペプチドの測定に干渉しません。したがって、インスリン治療を受けている糖尿病患者でインスリン腫がある場合、この試験は非常に価値があります。

　　（2）インスリン放出試験：トブチルチオアセトアミド（D860）試験は膵臓からインスリンの放出を促進し、3～5時間続く明らかな低血糖を引き起こします。正常人では、空腹時の静脈注射1gのD860（または20～25mg/kgを生理食塩水20mlに溶かし静脈注射）は5分後、血中インスリンが一時的に60～130μu/mlに上昇し、20～30分後血糖が徐々に低下し、1.5～2時間で正常に戻ります。しかし、インスリン腫患者では注射後5～15分で反応が強まり、2～3時間後も低血糖が回復しません。腫瘍切除後、この異常反応は消えます。これにより膵β細胞の機能状態を判断します。インスリン腫が間断的にインスリンを分泌するため、疑わしい患者は定期的に再検査が必要です。様々な疾患患者の血糖耐量曲線は著しく異なります。

　　A.具体的な方法には：

　　a.静脈投与法：25gの葡萄糖を静脈投与する血糖耐量試験を行い、曲線が各時点で1点のピークが150mU/Lを超える場合、本症の診断を支持する。D860を1g静脈投与し、投与後2、5、10、30、60分ごとに血液を採取する。インスリン腫患者は投与後30～60分以内に血糖が1.6mmol/L以下に低下し、低血糖は180分以上持続する。正常人では自発性低血糖の反応は見られず、血漿IRIは顕著に増加する。

　　b.経口法：75gの葡萄糖を経口で摂取した後、血糖耐量試験を行い、血糖レベルを測定する際には血漿インスリンレベルも測定する。本症の血糖耐量曲線はほぼ低平であり、インスリン曲線は比較的高い。各時点で1点のピークが150mU/Lを超える場合、本症の診断に役立つ。朝に血糖を検査した後、D860を2g経口で摂取し、その後30分ごとに血液を採取する。インスリン腫患者は3～4時間以内に明らかな低血糖症が現れ、服用後血糖は低血糖曲線を示し、低血糖の程度が明らかに高く、持続時間も長く回復しにくい。さらに低血糖昏睡を引き起こすこともある。

　　B.D860試験では次の点に注意する必要がある：

　　a.患者の空腹血糖

　　b.試験中に意識喪失や低血糖の症状が発生した場合は、直ちに試験を中止し、即座に葡萄糖を経口または静脈投与する。

　　c.静脈注射D860試験は危険性が高い。D860注射後は生理食塩水を接続して輸液を維持し、低血糖発作が発生した場合には即座に葡萄糖または血糖上昇剤を注入できる。

　　三、L-アミノ酸試験：レボシラレシン2％溶液150mg/kgを経口で摂取後、約30分後には患者の血糖が空腹血糖レベルの60％以下に低下し、その後徐々に回復する。血漿インスリン含有量が増加する。正常人では摂取後血糖が低下しない。陽性率は50％～60％。

　　四、インスリン放出試験：静脈注射高血糖素1mg（2分以内に注射完了）、その後30分間に血漿インスリン及び血糖のレベルを測定する。血糖は急速に上昇するが、血漿インスリン濃度は低下する。しかし、高血糖素を注射後1～1.5時間で血糖は正常に戻り、2時間後には低血糖2.52mmol/L～2.8mmol/L（45mg％～50mg％）が示され、インスリン含有量が増加する。血糖が2.52mmol/L（45mg％）以下であれば、血漿インスリンが100μu/ml以上であれば明確な診断ができる。この試験の陽性率は80％に達し、したがって、インスリン腫が原因のインスリン過剰に対する診断価値がある。この試験はメトホルミンナトリウムよりも安全で、精度が高い。正常人では低血糖の症状は見られない。

　　五、カルシウム刺激試験：静脈投与グルコース酸カルシウム5mg/kg・h、合計2時間、投与後15～30分間に血糖は徐々に低下し、血漿インスリン含有量が増加する。正常人や機能性低血糖患者では明らかな変化は見られない。

　　六、血漿インスリン原（または前インスリン）とインスリンの比率：B細胞がインスリンを分泌する際には、インスリン、Cペプチド、インスリン原が含まれています。正常血中のインスリン原とインスリンの比は25％を超えません。インスリン腫瘍患者の血中インスリン原の含有量はほぼ例外なく増加しており、正常値0.25ng/ml以下で10倍以上に達するものもあります。インスリン原とインスリンの比が増加し、悪性化がある場合はさらに明瞭です。

　　七、血中IRIの測定およびIRI/G比：正常人の空腹血中免疫反応インスリン（IRI）濃度は24μu/ml未満です。インスリン腫瘍患者の血中濃度は中程度に上昇しますが、インスリン分泌は周期性であるため、周辺血中の最高値と最低値の差は5倍に達することがあります。また、肥満、肢端肥大症、Cushing症候群、妊娠後期などでも高インスリン血症が見られます。したがって、IRIのみを根拠にインスリン腫瘍を診断することはできません。IRIとブドウ糖濃度の比（IRI/G）を計算すると、より高い診断価値があります。正常のIRI/G値は0.3未満です。95％のインスリン腫瘍患者では、空腹24時間のIRI/Gが0.3を超えます。72時間の絶食を延長すると、全ての症例が陽性となります。Tarrerらは「修正IRI/G」計算法を提案しました：IRI×100/G-3、正常人の朝の空腹時の比は50であり、インスリン腫瘍の診断がほぼ確実です。

　　八、抑制試験：Creutzfeldtらはコンピュータ制御のブドウ糖静脈点滴システムを使用して、患者が血糖を4.5mmol/Lのレベルで維持するために必要なブドウ糖の量を測定しました。正常人では約25mg/minですが、インスリン腫瘍患者ではこの値が大幅に増加します。第二段階ではこの点滴システムを維持し、インスリン放出を抑制するインスリン放出抑制物（somatostatin、SRIH）およびアミノベンゼンスルホン（diazoxide）を追加注入し、血糖を4.5mmoL/Lで維持するために必要なブドウ糖点滴量を計算します。正常人ではインスリン分泌が減少するため、この値は対照的な安静状態よりも明らかに低くなりますが、インスリン腫瘍ではこの2つの薬の抑制に対してある程度の抵抗性があります。したがって、この値は変化しないか軽く低下するだけで済みます。悪性インスリン腫瘍では、正常にインスリン分泌を抑制する薬に無反応性がさらに強くなります。したがって、この試験はインスリン腫瘍の診断試験であり、手術前の良性または悪性インスリン腫瘍の判断にも役立ち、SRIH治療が効果的かどうかの判断にも役立ちます。

　　九、医学画像学診断：定位診断の前に、生化学診断の再評価の後にさらに必要であることを確認する必要があります。

　　1、選択的動脈造影：選択的機能画像は定位に役立ちますが、この方法は血管損傷があり、腹腔血管画像は感度に欠けます。胃十二指腸、腸系膜上動脈、脾動脈および膵背動脈に分別的にカテーテルを挿入して造影を行い、腫瘍の毛細血管相を観察します。腫瘍の血管が豊富であるため、造影剤により小さな腫瘍も可視化されます。陽性表現は腫瘍が充填染色し、血管が歪みが増加し、陽性率は20％～80％（平均63％）です。この方法と脾門静脈のセグメント取血でインスリン値を測定することで、手術中の腫瘍定位の正確性を向上させることができます。

　　2、B型超音波検査：B超検査は安全ですが、腫瘍の体積が小さいため、位置決定は50％に達しません。手術中の探査では、術中超音波検査を用いてさらなる診断を助けることができます。開腹手術中に超音波探針を直接膵臓に向けると、腫瘍と正常組織をよりよく区別できます。画像では、病変が円形または楕円形の実性暗部を示し、境界が明確で滑らかで、正常な膵臓組織と明確に区別されます。悪性インスリン腫瘍では、腫瘍の体積が大きく、出血や壊死があり、局所的な浸潤がありますが、その超音波画像は膵臓癌と区別が難しいです。B超の感度は約30％で、直径1.5cm未満の腫瘍ではB超で難しく発見されます。

　　3、CT検査：直径2cm以上のインスリン腫瘍では、CTの検出率は60％以上に達します。直径2cm未満の腫瘍では、CTの位置決定能力はB超よりも少し強いですが、感度は7％～25％です。感度の高低は機種や検査方法に関連しており、CTでインスリン腫瘍を検査する際には強化スキャンが必要です。また、強化後の動的スキャンを可能な限り行うことが重要です。これにより、小さなインスリン腫瘍が明確な強化により検出されることが可能です。CTの検出率は高くありませんが、非侵襲性の検査であり、多発病変や肝転移を同時に発見できるため、現在のインスリン腫瘍の術前位置決定方法の中で最も常用されています。強化CTスキャンはインスリン腫瘍の可視化率を向上させます。インスリン腫瘍は多血行腫瘍であり、碘化物を使用する際には正常な膵臓組織内に明るい領域が現れます。陽性率は約40％です。

　　4、MRI：現在の臨床での比較によると、MRIはインスリン腫瘍の位置決定能力がCTに及ばず、感度は20％～50％です；肝転移の検出率もCTに及びません。したがって、MRIを術前の位置決定検査に一般的には使用しません。

　　十、選択的皮膚穿刺肝静脈採血：選択的皮膚穿刺肝静脈採血と血中インスリン測定を組み合わせ、インスリン勾配変化を通じて膵頭、体、尾の局所的な高インスリン血症を明確にするための方法は、臨床で既に応用されています。①静脈导管挿入手術の経験が必要です。②術後、腹腔内出血、感染、胆汁漏出の発症率が高いです。③多発性腫瘍伴いの増生などの稀な症例では、この方法では正確な位置を特定することができません。脾臓および門脈系から採血する際には、そこでの血流が速いため、採血が希釈され、血中インスリンが低い陰性結果が得られます。④採血前にインスリン分泌を抑制する薬を使用した場合は、少なくとも24時間停薬することが必要です。これにより、患者の低血糖が再発します。

　　十一、内視鏡式超音波画像技術（endoscopicultrasonography）：この技術は手術前の最も良い画像技術であり、約95％の膵臓内胰岛細胞腫を診断できるでしょう。ただし、これは非常に熟練した技術者の操作が必要であり、膵臓の放射性核素スキャン、内視鏡逆行膵胆管造影、デジタル減影などの技術がこの腫瘍の診断に役立ちます。

　　十二、標記スキャン薬：最近、標記125Ⅰ-酪氨酸複合物の8ペプチドをスキャン薬として使用し、胰岛細胞腫や転移巣の位置を特定し、特異的な成長抑止受容体を持つことを発見しました。この方法は、手術前に腫瘍の位置を特定するのに役立ちます。

　　1、インスリン腫瘍の場合、どのような食品が体に良いか

　　（1）ビタミンを豊富に含む新鮮な果物を多く摂取してください。例えば、油菜、ほうれん草、小松菜、トマト、オレンジ、梅、新鮮な大枣、キウイなどです。

　　（2）微量元素である硒は強力な抗酸化物質であり、変異を防ぎ、細胞増殖を抑制し、発癌物質の自然分解を促進し、免疫機能を高めることができます。硒を多く含む食品には、玉ねぎ、豚の腎臓、鶏の肝臓、エビ、魚、卵黄、キノコ、アスパラガス、キャベツ、カリフラワーなどがあります。

　　（3）モリブデンは体内での亜硝酸アミン合成を阻害し、特に大腸癌の発症率を低下させる効果があります。モリブデンを多く含む食品には、にんじん、キャベツ、ひじき、豆芽などがあります。

　　2、インスリン腫瘍の場合、どのような食品は避けるべきか

　　ヨウ素の不足または過剰が甲状腺や副甲状腺癌を引き起こすため、昆布、紫菜、海苔などのヨウ素を多く含む食品の摂取は適量にしてください。

　　（以上の情報は参考情報であり、詳細については医師に相談してください）

　　一、治療

　　1、一般的な治療：早期に薬物と食事を組み合わせた方法を適用し、一部の患者の症状を軽減する効果があります。症状を軽減するために、炭水化物を多く摂取し、食事の回数と量を増やすとともに、予測される発作時期前に経口または静脈注射で葡萄糖を投与します。特に夜間は、吸収が遅い糖質を摂取するべきでなく、パン、ジャガイモ、米などの食品が良いです。低血糖発作が発生した場合は、迅速に吸収される糖質、例えば、果物ジュースや砂糖を使用します。重篤な低血糖症例や難治性低血糖症例では、継続的な静脈内葡萄糖注射の治療法があります。

　　2、胰岛細胞腫の外科的治療：外科手术切除はインスリン腫瘍治療の唯一有効な方法であり、診断が明確になったら、早急に手術治療を行うべきです。低血糖性昏睡が繰り返し発生すると、脳細胞に不可逆的な変化が生じるため、晚期では、腫瘍を切除しても低血糖症状は解消されるだけで、精神症状は改善されません。Mayo臨床グループは154人の患者に対して手術を行い、85％の患者が手術成功、死亡率は5.4％でした。腫瘍が見つからない患者では、胰頭尾部盲切の手術成功率が明らかに低下し、50％の患者が症状が軽減し、一部の患者では原発灶や転移灶が見つからず、または腫瘍が小さいため手術をせずにいる場合もあります。手術成功例では、手術中に血清血糖値が上昇することが観察されます。手術に対する反応は多様であり、他の要因も血糖値を変えることができます。

　　インスリン腫瘍の診断が明確になった場合、早期の手術治療が推奨されます。腫瘍を切除します。なぜなら、長期にわたる低血糖昏睡は、特に脳組織、特に大脳に不可逆な損傷を引き起こす可能性があるからです。

　　麻酔は全身麻酔または持続硬膜外麻酔を使用します。切開は左上腹部傍正中切開または上腹部弧形切開を選択します。青島市立病院ではMason切開を使用し、報告によると良好な露出が得られています。手術前の検査で腫瘍の位置が既に確定されているかどうかに関わらず、手術中には全体の膵臓を詳細に探査し、腫瘍の位置、大きさ、数、深さ、肝臓への転移の有無を理解する必要があります。そのため、Kocher切開を行い、十二指腸および膵頭部を遊離し、膵体、尾部の上、下縁の腹膜を切開し、膵体、尾部を遊離し、腸系膜上動脈を切開し、腹膜後組織を分離し、膵頭部の突起部を探査します。必要に応じて、異位膵臓の有無も探査します。手術中のB超と手術探査を組み合わせることで、探査がより正確になります。手術方法は、腫瘍の位置、数に応じて決定されます：

　　（1）単純腫瘍切除術：表面に位置し、小さく、単発性の良性インスリン腫瘍の場合、単純腫瘍切除のみを行います。

　　（2）膵体尾部切除術：腫瘍が膵臓の体、尾部に位置し、大きく深く、多発性や良性、悪性が区別しにくい場合、膵体、尾部切除術を行うことができます。

　　（3）膵頭部の良性インスリン腫瘍は、三角切除法が用いられますが、切除線は腫瘍から0.5～1cm離れた位置に設けます。手術中は膵管の損傷を避ける必要があります。一旦膵管が損傷すると、膵空腸ルーイ-イ吻合術を行う必要があります；膵管と胆嚢管が同時に損傷した場合、膵十二指腸切除術を行う必要があります。

　　（4）全体的かつ詳細な探査を行ったにもかかわらず腫瘍を見つけられない場合、盲目の膵体尾部切除術を行うことができます。なぜなら、インスリン腫瘍が体尾部に位置するものが3分の2以上であるからです。近年、多くの人々が段階的な膵尾部切除術を用いています。その方法は、膵尾部から段階的に切除し、それぞれの切除を行った際には凍結切片検査および血糖および血中インスリン濃度の測定を行います。凍結切片がインスリン腫瘍として確認され、血糖が低いまま、血中インスリン濃度が低下しない場合、多発性腫瘍である可能性があります。その場合、血糖レベルが上昇し、血中インスリン濃度が低下するまで部分の膵臓組織を切除し続ける必要があります。この隠匿性のインスリン腫瘍に対して、全膵切除術は一般的に推奨されません。

　　（5）病理検査により膵島細胞増生が確認された場合、通常80％以上の膵臓組織を切除する必要があります。

　　（6）手術中の注射事項：①手術中は糖質投与を避け、血糖の変化を随時監視します。②腫瘍組織が完全に切除された後、血糖は切除前の2倍に上昇します。血糖が上昇しない場合は90分間待つ必要があります。腫瘍が完全に切除されていないと考えられます。③良性、悪性のインスリン腫の区別は時には病理切片でも難しいことがあります。この場合、肝臓や膵周囲リンパ節の転移がないか慎重に確認します。転移がある場合は悪性腫瘍と考えられます。

　　（7）手術後の処置：①手術後5日間は血糖と尿糖を毎日測定し、一部の患者は手術後高血糖と尿糖が見られます。これらは葡萄糖液の投与量と速度を調整することで制御できます。少数の患者はインスリンで制御する必要があります。一般的には15～20日以内に低下します。②一部の患者は腫瘍切除後症状が再発し、多発性腫瘍の手術での遗漏や術後の腫瘍再発が考えられます。③術後の一般的な合併症には膵漏、偽性膵嚢、術後膵炎、下胸膜炎などがあります。

　　3、インスリン細胞腫の非手術療法：

　　（1）非手術療法は以下の状況に適用できます：

　　①低血糖症状の緩和。

　　②手術前の準備として。

　　③転移が見られ、悪性インスリン腫を切除することができない患者。

　　④手術を拒否する患者や手術が禁忌である患者。

　　⑤腺腫を見つけることができなかった手術や、腺腫を完全に切除しなかった手術後でも症状が残る場合。

　　（2）インスリン分泌を抑制する薬：ジアゾキサゾール（クロメチルビンセスルン）、クロプロマジン、プラロール（プロパン）、ベン妥英ナトリウムなど。

　　①ジアゾキサゾール（クロメチルビンセスルン）：最もよく使用される経口薬はジアゾキサゾール（クロメチルビンセスルン）で、非利尿剤のベンゼスルン系薬剤です。B細胞に直接作用し、インスリンの放出を抑制し、アドレナリンの分泌を増加させます。一部の子供の特発性低血糖や个别の糖原貯蔵病Ⅰ型では血糖を急速に上昇させることができます。インスリン腫の治療にも使用されます。ほとんどのインスリン腫患者においてジアゾキサゾール（クロメチルビンセスルン）は筋肉中のリン酸二エステラーゼの活性を抑制できます。治療用量は成人では個々の反応性に応じて決められ、25～200mg、2～3回/日です。子供の用量は1日あたり体重1kgあたり12mgです。副作用は大用量時には嘔吐、嘔気、食欲不振、ナトリウム水溜り、白血球減少などがあります。したがって心臓・脳機能不全の患者は慎重に使用し、必要に応じて利尿薬と併用することができます。偶発的な副作用には食欲不振、不整脈、多毛などがあります。全体的に、この薬は比較的安全で、特定の治療や手術前の治療法としてよく使用されます。手術が適していないまたは悪性腫瘍の転移がある患者にも使用されます。

　　②ベン妥英ナトリウム：1965年にベイテンがベン妥英ナトリウムが血糖を上昇させる作用があると初めて観察しました。ベン妥英ナトリウム中毒では高血糖、高浸透性昏睡が伴います。ベン妥英ナトリウムが高血糖を引き起こすのはインスリン分泌を抑制するためで、機構はまだ明らかではありません。用量は1日300～600mgで、3回分を口から服用します。臨床的にインスリン腫の低血糖発作は痙攣発作と誤診されやすく、ベン妥英ナトリウムの治療により一部の症状が軽減され、診断が遅れることがあります。注意が必要です。

　　③成長抑素：二氮嗪（クロメチアゾール）に効果がない症例では、長効成長抑素薬を試用することができます。インスリン分泌を強く抑制する効果がありますが、半減期が短いため、臨床的に効果的な薬としてはなりません。

　　A.長効成長抑素类似物8ペプチド：最近の証明によると、長効成長抑素类似物8ペプチドは、ホルモンを分泌する腫瘍の治療に、インスリン腫瘍の薬物治療として効果的な代替物となっています。8ペプチドは半減期が90～120分で、1日数回皮下注射を行うことで、ホルモン分泌を安定させる効果があります。ただし、長期的にインスリン分泌を抑制するためには難しいです。二氮嗪と組み合わせて協同治療を行うことができます。または、二氮嗪の大用量投与で副作用が不可逆になる場合の第二線薬として使用されます。

　　B.オクトレオピド（サンテッド）：オクトレオピド（サンテッド）は広範囲に及ぶ抑制効果を持つ消化管ペプチドで、正常な膵臓細胞の分泌を抑制し、インスリン腫瘍の分泌も抑制します。用量は1日3回、每次50～150？g皮下注射、最大用量は1日3回、每次450？gです。短期間の使用では40％のインスリン腫瘍患者の症状が軽減されます。

　　（3）副腎皮質ホルモンやコルチコステロイド薬：症状の軽減にはある程度効果がありますが、顕著な副作用が多く、一般的には使用を避けるべきです。

　　（4）カルシウム拮抗薬：ビスパミル（ビソプロロール）やデルタシズン（デルタシズン）などが含まれます。

　　4、化学療法薬：悪性インスリン腫瘍は悪性度が低いため、臨床経過は比較的良性です。肝臓や局所リンパ節に転移している場合でも、経過は5～6年と長く、したがって積極的な治療を考慮することができます。手術ができない高齢者や体弱な悪性膵臓細胞腫患者には、リン酸化スチルボシンが適用できます。この薬はβ細胞を溶かす特性があり、低血糖症の発作の頻度を減少させ、腫瘍の縮小と患者の生存期間の延長に寄与します。しかし、この薬には顕著な毒性があり、全身投与時に一時的な嘔吐、嘔吐、糸球体障害、肝毒性変化が発生します。また、悪性膵臓細胞腫の治療には、5-フッ化ウラシル、アントラサイクリン、エピルビル、インターフェロンαなどが試用されますが、どれも十分に理想的ではありません。

　　（1）ストレプトゾトシン：無色のストレプトモナス培養から分離された抗腫瘍抗生物質で、脱氧核糖核酸（DNA）合成を抑制することで腫瘍の成長を抑制します。膵臓B細胞に対する選択的な損傷があり、転移性の膵臓細胞癌にも良い効果があります。用量は20～30mg/kg体重で、静脈注射、1週間に1回、連続して8～10回使用し、合計量は8～10gです；または1日20～30mg/kg体重で、静脈注射、5日間連続使用する1コースとして、6～8週間休憩した後に再開します。また、腹腔動脈に直接注入することもできます。体重1kgあたり5～10mgで、隔日1回、5～10回連続使用し、50％～63％の患者が治療後に腫瘍が縮小し、インスリン過多症が消失します。ただし、肝臓、腎臓、膵臓への損傷や嘔吐、嘔吐などの副作用に注意してください。

　　（2）テガフール（フルオロウラシル、フルオロアミノピリジン）：この薬はほとんどの固形腫瘍に対して抑制作用があり、体内でDNA、RNA、タンパク質の生物合成を阻害し、その結果、抗癌作用を発揮します。経口投与後、消化管を通じて吸収され、1～3時間で血中濃度が最高に達し、静脈投与よりも持続時間が長いです。経口用量は1回200～400mgで、1日3回、または100mgから始め、1日3回に増量していくこともできます。一疗程の量は20～35gです。副作用は主に下痢、全身の無力感、軽い嘔吐、皮膚炎や脱毛などがあり、白血球減少を引き起こすため、血象の定期検査が必要です。肝、腎機能に問題がある場合は慎重に使用してください。

　　（3）5-Fu（フロルリボシン）：この薬は核酸に変異を引き起こし、核酸の生物合成を阻害し、その結果、腫瘍の成長を抑制します。用量は500～750mgで、静脈点滴、1日1回、5日間連続して使用した後、隔日1回に変更し、さらに5回連続して使用します。一疗程の量は5～15gです。副作用には白血球減少、骨髄抑制があります。上述の化学療法薬は良性のインスリン腫瘍には効果がありません。

　　二、予後

　　単発の腫瘍切除術後の効果は良いですが、長期の低血糖が原因で精神、神経症状が回復しにくいです。外科的治療でインスリン腫瘍に対する効果は満足のいくものですが、国外の文献では80％～90％の患者が術後低血糖症状が消失したと報告されており、中国の学者の報告では95％とされています。術後再発の原因は切除が不十分、胰岛細胞の増生、または新しい腫瘍の発生が考えられ、一般的には再発率は低いです。手術で最も一般的な合併症は膵漏れで、特に膵頭腫瘍の手術後の発生率は50％に達します。正しく引流管を設置することでその発生を減少させることができます。手術死亡率は国外で1％～5％、中国では4.5％と報告されています。