1. Causas de la enfermedad
La ausencia congénita de los conductos deferentes, como una anomalía congénita del sistema reproductivo masculino, ha sido sospechada de estar relacionada con factores genéticos. Aunque se ha encontrado que la enfermedad se presenta en algunos hogares con un fenómeno de agregación, y que la enfermedad cística fibrosa está estrechamente relacionada con la ausencia congénita de los conductos deferentes en临床上, lo que proporciona una fuerte base para la importancia de los factores genéticos. Desde2Siglo8A finales de la década de 1990, se hicieron grandes avances en la investigación clínica y genética molecular de la fibrosis cística, y el estudio a nivel molecular de la relación entre la fibrosis cística y la ausencia congénita de los conductos deferentes ha elucidado la base genética de la ausencia congénita de los conductos deferentes.
La fibrosis cística es una enfermedad genética de herencia autosómica recesiva común, con una tasa de incidencia de1/2000 niños nacidos vivos, la frecuencia de portadores del gen patógeno es tan alta como1/22Su manifestación clínica principal es la enfermedad pulmonar crónica, deficiencia de la función de excreción pancreática, concentración de electrolitos en el sudor aumentada y esterilidad en los hombres, etc. El gen patógeno se ha identificado en1989fue localizado el año7número cromosómico3región1brazo largo del cromosoma7q31），y ya se han clonado y secuenciado. La longitud total del gen es250kb, con27exones, eDNA largo6129bp, codifica una proteína denominada regulador de transporte transmembrana de la fibrosis cística, que ejerce la función de canal de cloro. Hasta ahora, se han descubierto600 más de 1000 mutaciones y variaciones, que cubren toda la región del gen CFTR, de las cuales70％ de las mutaciones △F508es el10El exón1653～l655La falta de un par de bases en la posición508El código del fenilalanina en la posición
En la investigación de la fibrosis cística, se encontró que la mayoría de los pacientes masculinos son estériles debido a la ausencia congénita de los conductos deferentes, lo que indica que la mutación del gen está estrechamente relacionada con la anomalía del desarrollo de los conductos deferentes, y la investigación ya ha confirmado que el1Este tipo de ausencia congénita de los conductos deferentes se debe a la mutación del gen CFTR. Sin embargo, si la ausencia congénita de los conductos deferentes en hombres sin síntomas típicos de fibrosis cística o aparentemente sanos está relacionada con la anomalía del gen CFTR, aún no está claro.1983años Petit et al. primero informaron1un caso de ausencia congénita de los conductos deferentes sin síntomas típicos de fibrosis cística, que acompaña7número cromosómico anómalo, es decir, inv（7）（p15，q32），inv（9）（p11，q13）。En ese momento, debido a que el gen CF no se había localizado, no se consideró su relación con la fibrosis cística. Ahora se sabe que el gen CFTR está situado en7q31El desplazamiento inverso entre los brazos cromosómicos puede destruir7La estructura del gen CFTR adyacente en el cromosoma X, lo que provoca la ausencia congénita de los conductos deferentes. Este caso sugiere que el2La relación entre la ausencia congénita de los conductos deferentes y la anomalía del gen CFTR puede existir. En segundo lugar, con la investigación profunda de la clínica y la genética molecular de la fibrosis cística, se muestra cada vez más la diversidad de manifestaciones clínicas de la fibrosis cística y la estrecha relación entre el tipo de mutación del gen y el fenotipo, es decir, diferentes tipos de mutación del gen pueden causar diferentes manifestaciones clínicas, y el mismo tipo de mutación del gen puede tener diferentes manifestaciones clínicas en diferentes individuos. Muchos investigadores han realizado una amplia búsqueda de mutaciones en los exones del gen CFTR y en los sitios de corte entre los exones e intrones de este tipo de CBAVD. Los resultados muestran que este tipo de CBAVD está estrechamente relacionado con la mutación del gen CFTR. En estos pacientes, al menos50% ~70%, a veces incluso hasta86% llevan un gen mutado de CFTR, de los cuales hay10% son heterocigotos complejos de mutaciones en el gen CFTR, es decir, dos7cada uno de los cromosomas tiene una mutación en el gen CFTR. Esto es diferente del4% de los portadores de mutaciones en el gen CFTR y el 0.2La tasa de incidencia es significativamente diferente del
En resumen, la opinión más generalizada en la actualidad es que una parte considerable de los hombres con CBAVD sin síntomas típicos de fibrosis cística son un grupo genético único de la enfermedad de fibrosis cística, y CBAVD, junto con las enfermedades pulmonares y la insuficiencia pancreática, son una importante manifestación fenotípica de la mutación del gen de la fibrosis cística. La mutación en la región codificante del gen CFTR es una de las causas genéticas más importantes de este tipo de CUAVD.2uno de los principales factores genéticos causales de CBAVD.
Además, en los estudios sobre CUAVD, los investigadores descubrieron que cuando el paciente tiene una falta unilateral de los conductos deferentes y el otro lado de los conductos deferentes tiene un bloqueo no iatrogénico en el nivel inguinal o pélvico, la tasa de mutación del gen CFTR a menudo es muy alta89% son heterocigotos complejos de mutaciones en el gen CFTR, es decir, dos
Actualmente, la investigación sobre la expresión del gen de la fibrosis cística no solo implica la región codificante del gen, sino también algunas regiones no codificantes, como el8el intrón (intrón8）poly(T). En los estudios sobre la expresión del gen CFTR en el epitelio respiratorio se confirmó que los alelos5T puede afectar el gen9la normal escisión del exón, lo que hace que el nivel de transcripción disminuya, causando que el gen CFTR no se exprese completamente, lo que provoca una disminución del nivel de la proteína CFTR y puede desencadenar una serie de síntomas clínicos. Por lo tanto, se considera actualmente que el intrón85La mutación T es una de las razones que causan la variedad de manifestaciones clínicas de la enfermedad de fibrosis cística. Para explorar la relación entre CBAVD y5Las relaciones entre la mutación T y el estudio de los autores sobre CBAVD, según la situación de la mutación del gen de fibrosis cística, se dividieron en3grupo: el1alrededor del15% son heterocigotos complejos de mutaciones en el gen CFTR, todos ellos sin5mutación T; el2alrededor del60%, hay una mutación en el gen CFTR, de las cuales6más del 0% tienen otra mutación en el gen CFTR5mutación T; el3alrededor del25%, no se encontraron otras mutaciones en el gen CFTR, y su5La frecuencia de portadores de mutaciones T es aproximadamente25．．．．．．，incluso puede aparecer5El homocigoto de mutación T. Por lo tanto, cuando2Cuando ambos genes CFTR se han mutado, la aparición de CBAVD puede estar relacionada solo con el primero, y no con5La mutación T no está relacionada; y los dos grupos posteriores5El porcentaje de frecuencia de portadores de mutación T es significativamente más alto que la población normal5El porcentaje de portadores de mutación T es significativamente diferente, lo que sugiere que el gen intrón de CFTR8．．．．．．5La existencia de mutación T puede ser otra causa genética de la aparición de la ausencia congénita de los conductos deferentes, y una mutación en la región de codificación de un gen CFTR más una mutación en una región no codificada de otro gen CFTR5La mutación T es una de las causas más comunes de la aparición de la ausencia congénita de los conductos deferentes.
Los estudios sobre el nivel de transcripción del gen CFTR en los hombres con CBAVD muestran que cuando un gen CFTR mutado5Cuando el heterocigoto compuesto por mutación T, su producto de transcripción es solo normal6％～16．．．．．．5El producto de transcripción del homocigoto de mutación T es solo normal24．．．．．．5La importancia del mutación T en la aparición de la ausencia congénita de los conductos deferentes proporciona una base teórica y, en cierto grado, revela que, como enfermedad de herencia recesiva autosómica, la fibrosis quística también puede ser una causa de la ausencia congénita de los conductos deferentes cuando solo hay una mutación en la región de codificación del gen. Además, la transcripción de este gen tiene una especificidad tisular, como el nivel de transcripción de la epidermis respiratoria es más alto que el de la epidermis del epidídimo, lo que puede ser una de las razones por las que los pacientes con mutaciones en el gen CFTR no tienen otras manifestaciones clínicas.
Una parte considerable de la ausencia congénita de los conductos deferentes simples es el resultado de mutaciones en el gen CFTR, que es una manifestación clínica especial de la fibrosis quística. Pero en algunos pacientes con CBAVD y CUAVD, no se encontraron mutaciones en el gen CFTR, y la razón puede ser: ①El gen CFTR es grande, la reacción en cadena de la polimerasa actual-Técnicas como la polimorfismo de conformación de hebra simple aún son difíciles de detectar todas las mutaciones; ②Hasta ahora, solo se ha realizado análisis de mutaciones en los exones, sitios de corte y muy pocas intronas del gen CFTR, no se puede excluir la existencia de mutaciones en la región del promotor u otros sitios de regulación, y la existencia de estos es posible; ③En algunas familias, cuando los padres e hijos o los hermanos comparten la misma mutación, solo uno de ellos desarrolla CBAVD, lo que indica que durante el desarrollo de la ausencia congénita de los conductos deferentes, además de la anomalía del gen CFTR, también pueden existir otros factores genéticos y ambientales; ④En pacientes con ausencia congénita de los conductos deferentes combinada con otras anomalías del sistema urinario (como anomalías renales, etc.) y CUAVD con un conducto deferente unilateral prácticamente normal, no se han encontrado mutaciones del gen CFTR, lo que sugiere que este tipo de ausencia congénita de los conductos deferentes no tiene relación con el gen CFTR, también apoya que hay otros factores etiológicos en acción.
Dado que la investigación molecular y genética de la ausencia congénita de los conductos deferentes se limita aún a la codificación genética y a algunas regiones no codificadas, por lo tanto, además de continuar detectando más mutaciones en la región de codificación del gen CFTR, también se debe ampliar gradualmente el área de screening a la región del promotor del gen y otras regiones reguladoras, y estudiar otros genes que pueden estar relacionados con la ausencia congénita de los conductos deferentes, para revelar más plenamente la base molecular y genética de la ausencia congénita de los conductos deferentes.
Dos, mecanismo de desarrollo de la enfermedad
La ausencia congénita del conducto deferente se puede dividir en:
1Ausencia bilateral del conducto deferente (CBAVD):Debido a que ambos uréteres primitivos no se desarrollan o no se desarrollan completamente, puede acompañarse de ausencia de epidídimo y vesícula seminal, raramente acompañada de malformación o ausencia de riñones.
2Ausencia unilateral del conducto deferente (CUAVD):Se debe a que un solo uréter primitivo no se desarrolla o no se desarrolla completamente, a menudo se acompaña de no desarrollo de la yema urinaria del lado mismo, lo que lleva a la no desarrollo del riñón, apareciendo la ausencia del riñón, uréter, conducto deferente y epidídimo del lado mismo.
3Parcialmente ausente del conducto deferente:Se puede dividir en ausencia del segmento escrotal del conducto deferente y ausencia del segmento pélvico del conducto deferente, que puede deberse a que el uréter primitivo se detiene repentinamente durante el proceso de derivación del conducto deferente. Otras malformaciones del conducto deferente incluyen un segmento del conducto deferente que呈 fibroso, el lumen está obstruido. La rama del uréter primitivo se desarrolla en el conducto deferente repetido, en la mayoría de los casos de repetición de conducto deferente, hay dos testículos en el lado repetido, y cada conducto deferente está conectado a un testículo. Además, el conducto deferente puede desviarse del cordón espermático, abrirse ectópicamente en otras partes,1978Año Kaplan informó8Ejemplo de paciente con malformación ectópica del conducto deferente, de los cuales6Ejemplo con malformación de otros órganos urinarios y reproductivos.3Ejemplo con atresia anal congénita. Debido a que los testículos se desarrollan desde el cuello del riñón, por lo que cuando hay malformación del conducto deferente, los testículos generalmente no tienen anormalidades.
Según la manifestación clínica y la relación con la fibrosis quística, la ausencia congénita del conducto deferente se puede dividir en2Clase: el1Está claramente relacionada con la fibrosis quística, los pacientes se consultan principalmente por enfermedades respiratorias crónicas, deficiencia de función pancreática y otros. Al examinar, se pueden encontrar síntomas típicos de la fibrosis quística como concentración elevada de electrolitos en el sudor; el2La etiología no está clara, se consulta principalmente por esterilidad, y no se encuentran otras anomalías en el examen físico.
