أولاً: السبب في الإصابة
عدم وجود القناة الدمعية المولودة كخلل موروثي في النظام التناسلي الذكري قد يشتبه في أنه قد يكون مرتبطًا بالعوامل الوراثية. مثلما تم اكتشاف أن المرض يشهد تجمعًا في بعض العائلات، ووجود علاقة وثيقة بين مرض الشبكة الكيسية والخلل المولود في القناة الدمعية في المجال الطبي يوفر دليلاً قويًا على دور العوامل الوراثية. من20 القرن80年代末، حقق البحث السريري والوراثي للتليف الكيسي تقدماً كبيراً، وقد أوضح البحث على مستوى الجزيئي العلاقة بين المرض والتليف الكيسي، مما أوضح بدايةً الأساس الوراثي لنقص الأنابيب المنوية الوراثي المبكر.
نسبة المرض في الأشخاص البيض تصل إلى1/2000 مولود حي، ويصل تردد حاملي الجين المرضي إلى1/22، وهي تظهر بالأساس في1989تم تحديد7الرقم 7 من الذراع الطويلة للكروموسوم3المنطقة1السلسلة7q31)، وقد تم نسخه وتسلسله.250kb، يحتوي على27المتممات خارجية، eDNA طوله6129bp، ي编码 بروتين يُدعى ممرر التليف الكيسي عبر الغشاء، ويؤدي وظيفة قناة أيون الكلور. وقد تم اكتشاف هذا الجين حتى الآن600 أنواع من التحورات والطفرات، تغطي منطقة جين CFTR بأكملها، حيث70％ من التحورات △F508، أي10المتممات خارجية1653～l655القاعدة النووية المفقودة في زوج القاعدة من الكودون الذي ي编码 سلسلة البروتين508كودون الفениلانين
في أثناء البحث عن مرض التليف الكيسي، وجد أن معظم المرضى الذكور يعانون من عدم الإنجاب بسبب نقص الأنابيب المنوية الوراثي المبكر، مما يشير إلى أن تحور الجين له علاقة وثيقة بمرض التليف الكيسي، وقد أثبت البحث أن1نوع من نقص الأنابيب المنوية الوراثي المبكر يتمثل في تحور في جين CFTR. ومع ذلك، فإن نقص الأنابيب المنوية الوراثي المبكر عند الذكور الذين ليس لديهم أعراض مرض التليف الكيسي النموذجي أو يبدون صحة جسدية، ما إذا كان له علاقة بالخلل في جين CFTR، لم يكن معروفاً حتى الآن.1983Petit وآخرون أعلنوا لأول مرة1مريض مع نقص الأنابيب المنوية الوراثي المبكر دون أعراض مرض التليف الكيسي النموذجي، مصحوباً ب7الرقم 7 من الكروموسوم غير الطبيعي، أي inv（7）（p15،q32），inv（9）（p11،q13). في ذلك الوقت، لم يكن من المعروف موقع الجين CF، ولم يكن هناك تفكير في علاقته بمرض التليف الكيسي. الآن نعلم أن جين CFTR يقع تحديداً في7q31، قد تكون انعكاس بين أذرع الكروموسوم قد دمر7على الرقم 7 من الجين CFTR المجاور، مما يؤدي إلى حدوث نقص الأنابيب المنوية الوراثي المبكر. يشير هذا المثال إلى أن2ممكن أن يكون هناك علاقة بين حدوث نقص الأنابيب المنوية الوراثي المبكر والخلل في جين CFTR الممكن وجوده. ثانياً، مع التعمق في البحث السريري والوراثي الجيني لمرض التليف الكيسي، يظهر أن التعبير السريري لمرض التليف الكيسي متنوع للغاية وأن هناك علاقة وثيقة بين نوع الجين المتحور والمظهر، أي أن نوع الجين المتحور المختلف يمكن أن يؤدي إلى مظاهر سريرية مختلفة، ويمكن أن يكون نوع الجين المتحور نفسه له مظاهر سريرية مختلفة في أفراد مختلفين. قام العديد من الباحثين بتشخيص واسع النطاق لهذه النوع من متلازمة CBAVD للجين CFTR والمواقع بين المتممات والمحتوية على الجينات. وقد وجد أن هذا النوع من CBAVD له علاقة وثيقة بالتحورات في جين CFTR. في هذه المرضى على الأقل50% ~70%، وفي بعض الأحيان حتى86% يحملون جين تحور في CFTR، من بينهم10% من الحالات التي هي متحورات معقدة من جين CFTR، أي أن هناك7الجنسين لديهما تحور في جين CFTR. هذا يختلف عن4% من حاملي تحور جين CFTR و0.2%، بالإضافة إلى ذلك، تم العثور على العديد من التحورات الجديدة أو النادرة في جين CFTR لدى هؤلاء المرضى، التي تختلف عن أنواع التحورات والأنماط والفrequencies التي يحملها مرضى الفبرونية الكيسية التقليدية. مما يؤكد على علاقة بين نوع التحور الجيني لمرض الفبرونية الكيسية وتعبيره السريري، حيث أن التحورات الشائعة تسبب أعراض مرض الفبرونية الكيسية التقليدية، بينما تحورات نادرة تسبب بشكل رئيسي CBAVD.
بشكل عام، يبدو أن الرأي الموحد حاليًا هو: جزء كبير من الذكور الذين يعانون من CBAVD دون أعراض نمطية مرض الفبرونية الكيسية يشكلون مجموعة وراثية فريدة من نوعها لمرض الفبرونية الكيسية، حيث أن CBAVD ومرض الجهاز التنفسي والفشل في وظيفة البنكرياس هي جميعها تعبيرات سريرية مهمة لتحور جين الفبرونية الكيسية. تحور منطقة الترميز لجين CFTR يختلف بشكل كبير في معدله2من أهم أسباب الوراثية لCBAVD.
بالإضافة إلى ذلك، في دراسة CUAVD، وجد الباحثون أن في حالة عدم وجود قناة التلقيح في الجانب الواحد والقناة الأخرى في مستوى الفخذ أو الحوض بدون سبب طبي، فإن معدل تحور جين CFTR يمكن أن يكون مرتفعًا جدًا89%، مشابهة لCBAVD، بينما هناك فرق كبير مع السكان العاديين. هذا يؤكد أن تحور منطقة الترميز لجين CFTR هو واحد من أهم أسباب الوراثية لهذا النوع من CUAVD.
في الوقت الحالي، دراسة جين التعبير لمرض الفبرونية الكيسية لا تقتصر فقط على منطقة الترميز للجين، بل تشمل أيضًا مناطق غير الترميز، مثل8النسيج العازل (introne8）poly(T). في دراسة التعبير عن جين CFTR في الخلايا المبطنة للرئة، تم التحقق من الجينات المتماثلة5T يمكن أن يؤثر على الجين9النسيج العازل العادي للبلازميد، مما يؤدي إلى انخفاض مستوى الترانسكربس، مما يؤدي إلى عدم التعبير الكامل لجين CFTR، مما يؤدي إلى انخفاض مستوى بروتين CFTR، وقد يسبب سلسلة من الأعراض السريرية. لذلك يعتقد حاليًا أن introne85تحور T هو واحد من الأسباب التي تسبب تنوع الأعراض السريرية لمرض الفبرونية الكيسية. من أجل دراسة CBAVD5علاقة تحور T، وقد أشار بعض الباحثين في دراستهم لمشكلة CBAVD، بناءً على حالة تحور جين الفبرونية الكيسية، قسمنا النتائج إلى3المجموعة: الحالة1المجموعة تشكل حوالي15%، كانوا متحورين معقدة من تحور جين CFTR، وكانوا جميعاً بدون5تحور T؛ الحالة2المجموعة تشكل حوالي60%، كان هناك تحور في جين CFTR، من بينها6أكثر من 0% مصحوبة بتحور آخر في جين CFTR5تحور T؛ الحالة3المجموعة تشكل حوالي25%، لم يتم العثور على تحورات أخرى في جين CFTR، بينما5متحورين T الحاملين يبلغون حوالي25%%، حتى يظهر5الطفرات T المختلطة. وبالتالي يمكن رؤية أن2عندما يحدث طفرات في كل من الجينين CFTR، يمكن أن يكون حدوث CBAVD مرتبطًا فقط بالطرف الأول، وليس بالطرف الآخر5لا علاقة بين الطفرات T؛ بينما في المجموعتين التالية5من الحاملين للطفرات T يظهر مستوى التردد أعلى بكثير من الناس العاديين5من الحاملين، يظهر هناك اختلافات إحصائية ملحوظة، مما يشير إلى أن CFTR gene introne8%%5وجود الطفرات T قد يكون سببًا وراثيًا آخر لحدوث المشكلة الكيسية السليولية، بالإضافة إلى طفرات في منطقة الترميز الجيني لجين CFTR، وأيضًا طفرات في منطقة غير الترميزية لجين CFTR5الطفرات T قد تكون السبب الأكثر شيوعًا لحدوث المشكلة الكيسية السليولية.
أظهرت دراسة مستوى الترجمة لجين CFTR في الذكور المصابين بCBAVD، عندما يكون هناك طفرات في جين CFTR5عندما يكون الطفرات T مختلطة، منتج الترجمة الخاص بها هو فقط الطفرات الطبيعية6%% ~16%%، بينما5منتج الترجمة الخاص بالطفرات T هو فقط الطفرات الطبيعية24%%. هذا يوفر دليلًا إضافيًا5الطفرات T تلعب دورًا مهمًا في حدوث المشكلة الكيسية السليولية، مما يقدم أساسًا نظريًا ويكشف إلى حد ما أن مرض الكيسية السليولية، الذي يعد وراثيًا متخلفًا للجين، يمكن أن يكون سببًا لحدوث المشكلة الكيسية السليولية حتى في حالة طفرات في منطقة الترميز الجيني الواحدة. بالإضافة إلى ذلك، هناك تخصص في الترجمة للجين، مثل مستوى الترجمة للغشاء التنفسي يفوق مستوى الترجمة للغشاء البربخي، مما قد يكون واحدًا من الأسباب التي تجعل المرضى الذين يحملون طفرات جين CFTR لا يظهر لديهم أعراض أخرى.
جزء كبير من حالات الكيسية السليولية البسيطة هي نتيجة طفرات جين CFTR، وهي نوع خاص من المظاهر السريرية لمرض الكيسية السليولية. ولكن لم يتم العثور على طفرات في جين CFTR في بعض مرضى CBAVD وCUAVD، وقد تكون الأسباب: ① جين CFTR كبير، والتعامل الحالي بوساطة-تقنيات تشكيل التكوينات الشعبية لمتعدد الكروموسومات لا تزال صعبة في اكتشاف جميع الطفرات؛ ② حتى الآن، لم يتم تحليل الطفرات في مظهر الجين CFTR، ولم يتم استبعاد وجود طفرات في منطقة البداية للجين أو مناطق التشغيل الأخرى، ويمكن أن تكون الأخيرة موجودة؛ ③ في بعض العائلات، عند وجود طفرات مشتركة بين الأب والأبناء أو بين الإخوة، يحدث CBAVD فقط في واحد منهم، مما يشير إلى أن هناك عوامل وراثية وبيئية أخرى قد تكون موجودة في عملية حدوث المشكلة الكيسية السليولية، باستثناء إصابة جين CFTR.
بما أن البحث عن الجينات الوراثية للمشكلة الكيسية السليولية لا يزال محدودًا إلى منطقة الترميز الجيني وأجزاء قليلة غير الترميزية، لذا يجب مواصلة اكتشاف المزيد من الطفرات في منطقة الترميز الجيني لجين CFTR، وتوسيع نطاق الفحص إلى مناطق بداية الجين والمناطق التشغيلية الأخرى، وتحليل الجينات خارج CFTR التي قد تكون مرتبطة بمرض الكيسية السليولية، مما يساعد في كشف أسس الوراثة الجينية للمشكلة الكيسية السليولية بشكل أكثر شمولية.
النظام المرضي
يمكن تقسيم عدم وجود الأنابيب الديسمية الأنابيبية إلى:
1عدم وجود أنابيب الديسمية الجانبية (CBAVD):بسبب عدم تطور القناة الكلية الجانبية أو عدم تطورها، يمكن أن يكون مصحوبًا بعدم وجود الخصية والأنابيب الديسمية والأنابيب الديسمية، و罕见ًا مصحوبًا بتشوهات الكلية أو عدم وجودها.
2عدم وجود أنابيب الديسمية الجانبية (CUAVD):تسبب عدم وجود نصف القناة الكلية أو عدم تطورها، وغالبًا ما يكون مصحوبًا بعدم تطور نبتة المثانة الجانبية، مما يؤدي إلى عدم تطور الكلية، مما يؤدي إلى عدم وجود الكلية، والمثانة، والأنابيب الديسمية، والأنابيب الديسمية، والأنابيب الديسمية.
3عدم وجود جزء من الأنابيب الديسمية:ويمكن تقسيمها أيضًا إلى عدم وجود جزء من الأنابيب الديسمية في الجانب السفلي والجانب البطني، وربما يكون السبب توقف القناة الكلية أثناء تطور الأنابيب الديسمية. هناك أيضًا تشوهات أخرى للأنابيب الديسمية مثل الأنابيب الديسمية في شكل نسيج شبكي، والقناة مغلقة غير قابلة للعبور. يمكن أن تنشأ الأنابيب الديسمية من فروع القناة الكلية لتشكيل الأنابيب الديسمية المكررة، في معظم الحالات المبلورة من الأنابيب الديسمية المكررة، لديها كلتا الجانبين لكلتان من الخصيتين، وترتبط الأنابيب الديسمية بكل خصية. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تنحرف الأنابيب الديسمية عن الخصية، وتفتح في مواقع أخرى،1978Kaplan في عام8مثال: مصاب بتعقيدات الأنابيب الديسمية المحددة، منهم6مثال: مصاب بتعقيدات أخرى في الجهاز البولي الجنسي.3مثال: مصاب بغلق الشرجي الأنابيبية.
بناءً على الأعراض السريرية وال關ة مع مرض الشمعية الكيسية، يمكن تقسيم عدم وجود الأنابيب الديسمية الأنابيبية إلى2نوع:1هذا النوع مرتبط بشكل واضح بمرض الشمعية الكيسية، ويتم استشارة المرضى غالبًا بناءً على الأمراض المزمنة في الجهاز التنفسي، وفقدان وظيفة البنكرياس. يمكن ملاحظة أعراض مرض الشمعية الكيسية التقليدية مثل ارتفاع تركيز الكهارل في العرق أثناء الفحص؛2لم يتم تحديد السبب بشكل واضح، ويتم التشخيص غالبًا بناءً على عدم الإنجاب، ولكن لا يتم ملاحظة أي أعراض أخرى أثناء الفحص.
