1. Ursachen der Erkrankung
Die angeborene Absenz der Vas deferens als eine congenitale Anomalie des männlichen Fortpflanzungssystems wird verdächtigt, möglicherweise mit genetischen Faktoren zusammenhängend zu sein. Wie bekannt, tritt diese Krankheit in einigen Familien in einer Aggregationsform auf, und die enge klinische Beziehung zwischen der Kystischen Fibrose und der angeborenen Absenz der Vas deferens bietet eine starke Grundlage für die wichtige Rolle der genetischen Faktoren. Seit20 Jahrhundert8Ende des 20. Jahrhunderts erhebliche Fortschritte in der klinischen und molekulargenetischen Forschung erbracht hat. Die molekulare Ebene der Forschung über die Beziehung zwischen der Zystischen Fibrose und der angeborenen Hodenversiegelung hat die genetische Grundlage der angeborenen Hodenversiegelung初步阐明.
Zystische Fibrose ist eine häufige tödliche autosomale rezessive Erbkrankheit, deren Inzidenz bei den Weißen1/2000 lebenden Kindern identifiziert, und die Häufigkeit der Träger des pathogenen Gens beträgt1/22verortet. Die klinischen Hauptmanifestationen sind chronische Lungenerkrankungen, unzureichende Exokrine Funktion der Bauchspeicheldrüse, erhöhte Elektrolytkonzentration im Schweiß und Unfruchtbarkeit bei Männern. Das pathogene Gen wurde bei1989wurde im7Chromosom Langarm3Region1Bänder (7q31），und wurde bereits geklont und sequenziert. Die gesamte Genlänge250kb, mit27Exone, die eDNA-Länge6129bp, codiert das Protein als CFTR-Membrantransportregulator und führt die Funktion des Chlorionskanals aus. Bisher wurde das Gen600 und mehr Mutationen und Variationen, die das gesamte CFTR-Genregion abdecken, wobei bei den Weißen70％ der Mutationen △F508，d.h. des10Exon des1653～l655Basenpaar fehlt, was die Kodierung einer Peptidkette des508Codon für Phenylalanin.
Die meisten männlichen Patienten mit Zystischer Fibrose sind aufgrund der angeborenen Hodenversiegelung unfruchtbar, was darauf hindeutet, dass Mutationen im Gen eng mit Anomalien der Hodenentwicklung zusammenhängen, und die Forschung hat bestätigt, dass der1Patienten mit angeborener Hodenversiegelung durch CFTR-Genmutationen verursacht. Allerdings ist unklar, ob die Hodenversiegelung bei Männern ohne typische Symptome der Zystischen Fibrose oder diejenigen, die gesund aussehen, mit einer CFTR-Genanomalie zusammenhängt.1983Petit et al. erstmalig berichteten1Patienten mit angeborener Hodenversiegelung ohne typische Symptome der Zystischen Fibrose, die7Chromosom Anomalien, d.h. inv（7）（p15，q32），inv（9）（p11，q13）。 Damals wurde aufgrund der noch nicht bestimmten Lage des CF-Gens nicht berücksichtigt, dass es eine Beziehung zur Zystischen Fibrose hat. Heute weiß man, dass das CFTR-Gen genau an7q31möglicherweise die7durch die Struktur des CFTR-Gens auf dem Chromosom 7 verbunden, was zu der angeborenen Hodenversiegelung führt. Dieser Fall zeigt an, dass die2Die mögliche Korrelation zwischen der angeborenen Hodenversiegelung und einer Anomalie im CFTR-Gen ist bekannt. Zweitens zeigt sich durch die tiefere klinische und molekulargenetische Forschung an der Zystischen Fibrose, dass die klinischen Manifestationen der Zystischen Fibrose vielfältig sind und dass es eine enge Beziehung zwischen den mutierten Genotypen und den klinischen Phänotypen gibt, d.h. verschiedene mutierte Genotypen können verschiedene klinische Manifestationen verursachen, und derselbe mutierte Genotyp kann in verschiedenen Individuen unterschiedliche klinische Manifestationen haben. Viele Forscher haben eine umfassende Mutationssuche an den Exonen und den Spaltstellen zwischen Exon und Intron des CFTR-Gens bei diesen Patienten mit CBAVD durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass diese CBAVD mit Mutationen im CFTR-Gen stark korreliert. Bei diesen Patienten ist mindestens50% ~70%, manchmal sogar bis zu86% tragen einen CFTR-Mutationsgen, davon noch10% komplexe Heterozygote der CFTR-Genmutationen, d.h. zwei7cromosomale CFTR-Genmutationen. Dies ist im Vergleich zur normalen Bevölkerung nur4% der CFTR-Genmutationsträgerhäufigkeit und 0.2% der Häufigkeit eine sehr erhebliche Differenz. Außerdem wurde festgestellt, dass bei diesen CBAVD-Patienten viele neue oder seltene Mutationen im CFTR-Gen vorkommen, die von den Mutationstypen und -häufigkeiten der typischen Mukoviszidose-Patienten unterschiedlich sind. Dies bestätigt weiter die Beziehung zwischen den Mutationstypen und den klinischen Manifestationen der Mukoviszidose, d.h. häufigere Mutationen verursachen typische Mukoviszidose-Symptome, während einige seltene Mutationen hauptsächlich CBAVD verursachen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass derzeit eine weit verbreitete Ansicht ist: Ein großer Teil der männlichen CBAVD-Patienten ohne typische Mukoviszidose-Symptome ist eine einzigartige genetische Gruppe der Mukoviszidose, und CBAVD, Lungenkrankheiten und unzureichende Pankreasfunktion sind alle wichtige klinische Manifestationen der CFTR-Genmutation. Mutationen im kodierenden Bereich des CFTR-Gens haben im Vergleich zu2wichtige genetische Ursachen für CBAVD.
Darüber hinaus haben die Forscher in der Studie über CUAVD festgestellt, dass die Rate der CFTR-Genmutationen bei Patienten, die einseitig fehlende Vas deferens haben und die andere Seite der Vas deferens in der Leiste oder im Beckenbereich durch nicht medizinische Blockaden verstopft ist, oft sehr hoch ist89%, ähnlich wie bei CBAVD, und gibt es eine sehr erhebliche Differenz im Vergleich zur normalen Bevölkerung. Dies bestätigt, dass auch die Mutationen im kodierenden Bereich des CFTR-Gens eine der wichtigsten genetischen Ursachen für dieses CUAVD sind.
Die gegenwärtige Forschung zur Genexpression der Mukoviszidose umfasst nicht nur die kodierenden Bereiche der Gene, sondern auch einige nicht-kodierende Bereiche, wie8Intron (introne8()). In der Studie über die Expression des CFTR-Gens in den respiratorischen Epithelzellen wurde bestätigt, dass die Allele5T die Poly(T) des Gens9normalen Splicings der Exons, was den Transkriptionsniveau senkt, was zu einem unvollständigen Ausdruck des CFTR-Gens führt, was zu einem Rückgang des CFTR-Proteinspiegels führt und eine Reihe von klinischen Symptomen auslösen kann. Daher wird derzeit angenommen, dass8zu diskutieren5T-Mutationen sind einer der Gründe für die Vielfalt der klinischen Manifestationen der Mukoviszidose. Um die Beziehung zwischen CBAVD und5Verhältnis der T-Mutationen, haben einige Autoren in der Studie über CBAVD, basierend auf der Situation der CFTR-Genmutation, die Ergebnisse in3Gruppe: der1der Gruppe etwa15% sind komplexe Heterozygote der CFTR-Genmutation, alle ohne5T-Mutationen; der2der Gruppe etwa60%, eine CFTR-Genmutation, davon6über 0% haben eine weitere CFTR-Genmutation auf5T-Mutationen; der3der Gruppe etwa25%, keine anderen CFTR-Genmutationen wurden gefunden, während5Die Häufigkeit der T-Mutationsträger beträgt etwa25％, und in einigen Fällen5T-Homozygoten. Dies zeigt, dass2CFTR-Gene Mutationen5T-Mutation无关；und die beiden letzten5T-Mutation Träger haben eine signifikant höhere Frequenz als die Normalbevölkerung5％ der Träger zeigen eine sehr signifikante Unterschied, was darauf hindeutet, dass die CFTR-Genintrons8上5Die Existenz der T-Mutation könnte eine weitere genetische Ursache für die congenitale Vas deferens aplasia sein, und eine Mutation im CFTR-Genkodierungsbereich plus eine Mutation in einem5T-Mutation
Die Studie über den Transkriptionsgrad des CFTR-Gens bei Männern mit CBAVD zeigt, dass wenn ein CFTR-Genmutation mit einer5Die Transkriktionsprodukte der Heterozygoten der T-Mutation sind nur6％～16％, während5Die Transkriktionsprodukte der Homozygoten der T-Mutation sind nur24％, das weiter5Die wichtige Rolle der T-Mutation im Entstehen der congenitalen Vas deferens aplasia bietet eine theoretische Grundlage und enthüllt in gewisser Weise, dass die Mukoviszidose, eine autosomale rezessive Erkrankung, auch bei Mutationen nur eines Genkodierungsbereichs congenitale Vas deferens aplasia verursachen kann. Außerdem hat das Gen eine bestimmte Organ spezifische Transkription, wie die Transkriptionsrate der Atemepithel ist höher als die der Epithel des附睾，was möglicherweise einer der Gründe dafür ist, dass Patienten mit CFTR-Genmutationen keine anderen klinischen Manifestationen haben.
Ein großer Teil der einfachen congenitalen Vas deferens aplasia ist das Ergebnis von CFTR-Genmutationen und ist ein spezieller Phänotyp der Mukoviszidose. Aber in einem anderen Teil der CBAVD und CUAVD-Patienten wurde keine CFTR-Genmutation gefunden, möglicherweise aus folgenden Gründen: ①Das CFTR-Gen ist groß und die aktuelle Polymerasekettenreaktion-Techniken wie die Einzelschritt-Strukturpolymorphismen sind noch nicht in der Lage, alle Mutationen zu erkennen; ②Bisher wurde nur die Mutationen der Exonen des CFTR-Gens, der Schnittstellen und einer sehr geringen Anzahl von introns analysiert, und die Existenz von Mutationen in den Promotorbereichen oder anderen regulierenden Positionen kann nicht ausgeschlossen werden, da letztere möglicherweise vorhanden sind; ③In einigen Familien, in denen Vater und Sohn oder Geschwister die gleiche Mutation tragen, tritt nur bei einem von ihnen CBAVD auf, was darauf hindeutet, dass während des Entstehungsprozesses der congenitalen Vas deferens aplasia außer CFTR-Genmutationen möglicherweise auch andere genetische und umweltbedingte Faktoren eine Rolle spielen; ④Bei Patienten mit congenitaler Vas deferens aplasia und anderen Urogenitalsystemmalformationen (wie Nierendysplasien) und CUAVD mit einem nahezu normalen Ductus deferens auf einer Seite wurde keine CFTR-Genmutation gefunden, was darauf hindeutet, dass diese congenitale Vas deferens aplasia nicht mit dem CFTR-Gen zusammenhängt und auch die Existenz anderer Ursachen unterstützt.
Angesichts der Tatsache, dass die molekulargenetische Forschung zu congenitaler Vas deferens aplasia auf die Genkodierung und einige nicht-kodierende Bereiche beschränkt ist, sollte neben der Fortsetzung der Mutationserkennung im CFTR-Genkodierungsbereich auch das Screening auf die Promotorbereiche und andere regulierenden Bereiche schrittweise erweitert werden. Es sollte auch andere Gene außerhalb des CFTR-Gens untersucht werden, die möglicherweise mit der congenitalen Vas deferens aplasia in Verbindung stehen, um die molekulargenetische Grundlage der congenitalen Vas deferens aplasia vollständig zu enthüllen.
Zwei, Pathogenese
Ein angeborener fehlender Samenleiter kann in: unterteilt werden
1、Beidseitiger fehlender Samenleiter (CBAVD):Da beide Mesonephros nicht entwickelt oder unzureichend entwickelt sind, können die Hoden und die Seminaldrüsen fehlen, und es ist selten mit doppelter Nierenanomalie oder -mangel verbunden.
2、Einseitiger fehlender Samenleiter (CUAVD):wird durch die Unentwicklung oder unzureichende Entwicklung eines einseitigen Mesonephros verursacht, häufig mit der Unentwicklung des ipsilateralen Nephronbuddens und der resultingen Nierendysplasie, führt zu einem Mangel an ipsilateralen Nieren, Nierenläppchen, Samenleitern und Epididymen.
3、Teilweise fehlender Samenleiter:kann in einen fehlenden Samenleiterhodenabschnitt und einen fehlenden Samenleiterhodenabschnitt unterteilt werden, möglicherweise aufgrund eines plötzlichen Abbruchs der Mesonephros-Differenzierung in den Samenleiter während der Differenzierung des Samenleiters. Andere Anomalien des Samenleiters umfassen einen faserartigen Abschnitt eines Samenleiters, der verstopft ist. Die Mesonephrosäste entwickeln sich zu einem wiederholten Samenleiter, in den meisten wiederholten Samenleiterfällen haben die beiden Seiten zwei Hoden, und jeder Samenleiter ist mit einem Hoden verbunden. Außerdem kann der Samenleiter vom Samenleiter abweichen und an anderen Stellen offnen;1978Jahr Kaplan berichtet8Fall von Patienten mit anomalem Samenleiter, darunter6Fall mit anderen Urogenitalsystemanomalien3Fall mit angeborener Analatresie. Da der Hoden aus dem Reproduktionsrücken entwickelt wurde, ist der Hoden im Falle einer Anomalie des Samenleiters in der Regel normal.
Nach den klinischen Symptomen und dem Verhältnis zur Zystischen Fibrose kann ein angeborener fehlender Samenleiter in verschiedene Kategorien eingeteilt werden2Art: der1Diese Art ist mit der Zystischen Fibrose klar verbunden, die Patienten werden oft aufgrund von chronischen Lungenerkrankungen, unzureichender Funktion der Bauchspeicheldrüse und anderer Symptome behandelt. Bei der Untersuchung können Symptome wie erhöhte Elektrolytkonzentrationen im Schweiß usw. als typische Symptome der Zystischen Fibrose festgestellt werden; der2Die Ursachen sind nicht bekannt, klinisch wird oft aufgrund von Unfruchtbarkeit behandelt, und bei der Untersuchung sind keine anderen Auffälligkeiten vorhanden.
