妊娠期肝内胆汁淤积症

　　虽然近20年来很多学者致力于妊娠期肝内胆汁淤积症的发病机制研究，但是，目前其确切的发病机制尚未十分明确。根据大量的流计病学调查和临床观察及实验事工作研究，可以认为其发病与雌激素和遗传等密切关系。流行病学证据在临床上根据流行病学的观点有很多表现提示雌激素水平过高可能是诱发妊娠期肝内胆汁淤积症的原因。妊娠期肝内胆汁淤积症多发生于妊娠的晚期，正值雌激素分泌的高峰期;它在双胎中发生率较单胎中明显增高，约5～6Кратность; у женщин, использующих противозачаточные средства, содержащие эстроген и прогестерон, симптомы желчного застоя очень похожи на симптомы внутрипеченочного холестаза в период беременности; у женщин, беременных с внутрипеченочным холестазом в период беременности, риск рецидива при повторной беременности значительно выше, чем в среднем.

　　1. Отношение эстрогена к внутрипеченочному холестазу в период беременности

　　(1) Клинические данные: в клинической практике есть много признаков, указывающих на то, что высокий уровень эстрогена может быть причиной развития внутрипеченочного холестаза в период беременности, вот некоторые из них: ① Внутрипеченочный холестаз в период беременности часто встречается в конце беременности, когда уровень эстрогена достигает пика; ② Внутрипеченочный холестаз в двойне встречается значительно чаще, чем в одинарной, как сообщается в 第六人民医院 Shanghai, частота внутрипеченочного холестаза в двойне выше, чем в одинарной6Кратность, возможно, связана с明显 большим объемом плаценты у двойни по сравнению с одинарной, и с большим количеством вырабатываемых эстрогенов;③ Симптомы желчного застоя у женщин, использующих противозачаточные средства, содержащие эстроген и прогестерон, очень похожи на симптомы внутрипеченочного холестаза в период беременности;④ У женщин, беременных с внутрипеченочным холестазом в период беременности, риск рецидива при повторной беременности выше, чем в среднем.

　　(2) Исследования в лаборатории: многие ученые использовали животные для изучения влияния эстрогена на секрецию желчи, и предполагается, что эстроген может вызвать желчный застой через следующие пути: ① Увеличение проницаемости желчи; ② Снижение активности натрия и калия в области печеночных窦oids-Трифосфатаза (Na -K -ATPase)activity decreased, which hinders the transport of bile salts;③The fluidity of the sinusoidal gap membrane decreases, causing obstacles to the passage of bile salts;④ Metabolites of estrogen: D-цианоглюкуронидацетат雌激素与胆酸的结构相似，成为胆酸载体的竞争性抑制剂，妊娠期产生大量雌激素导致某些妇女在妊娠期出现胆汁淤积;⑤ Estrogen receptors in the liver and protein synthesis: предполагается, что эстрогены могут уменьшить синтез органических анионов и носителей желчных кислот, а также влиять на транслокацию органических анионов в клетке, транспортировку секретирующих пузырей в область протоков и т.д.

　　2. Отношение внутрипеченочного холестаза в период беременности к прогестерону

　　Прогестерон также является гормоном, вырабатываемым плацентой, несмотря на то, что у людей обычно есть хорошая耐受оспособность к прогестерону, но最近的 клинические наблюдения и эксперименты показали, что прогестерон также связан с развитием внутрипеченочного холестаза в период беременности, Bacq и другие1998) Исследование13Примеры пациентов с внутрипеченочным холестазом в период беременности, среди которых10Примеры развития внутрипеченочного холестаза в период беременности, которые до этого получали прогестерон (0.2～1.0г/d) Лечение, после прекращения приема лекарств, у некоторых пациентов восстановление произошло естественным образом, но механизмы образования внутрипеченочного холестаза прогестероном до сих пор изучены недостаточно, ранние исследования считают, что механизмы образования желчного застоя прогестероном в период беременности похожи на эстрогены, Meug и другие1997Одновременно определяли уровень желчных кислот и метаболитов прогестерона в крови и моче беременных с внутрипеченочным холестазом и здоровых беременных,结果显示妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇的血中5β-прогестан-3α20α-увеличивается количество сульфидных продуктов прогестерона, в то время как количество продуктов прогестерона, связанных с глюкуроновой кислотой, не изменилось или даже уменьшилось. Основные метаболиты прогестерона в крови в основном выводятся через желчь, около3% прогестероновой кислоты, которая связывается с пирофосфорной кислотой и может быть транспортирована через органические анионные载体. Увеличение концентрации пирофосфата прогестерона в крови пациентов с внутрипеченочным холестазом во время беременности может отражать повреждение функции секреции желчных путей, но глюкуроновая кислота не изменяется. Это表明 у пациентов с внутрипеченочным холестазом во время беременности есть选择性 дефект в секреции сульфатированных стероидных соединений желчных путей. Ding Xilai et al. (2001) с использованием беременных мышей в качестве экспериментальных животных, ежедневно вводят прогестерон в виде150 мг/гр дозы в13дней до беременности20 дня вводят внутримышечно, в результате чего кроме повышения уровня ферментов печени, желчных кислот и билирубина в сыворотке крови, в的超微结构 под электронным микроскопом可见 расширение капилляров и депозиция высокоэлектронной плотности вещества. В результате у беременных мышей наблюдаются гематологические проявления эстрогена, патологические изменения печени相似ые. При наблюдении под электронным микроскопом изменения более схожи с внутрипеченочным холестазом у людей, поэтому прогестерон может быть причиной внутрипеченочного холестаза во время беременности, но его истинный механизм действия требует дальнейших исследований на уровне молекулярной биологии.

　　3. Взаимосвязь внутрипеченочного холестаза во время беременности и антикардиолипиновых антител

　　) Антикардиолипиновые антитела (anticardiolipin antibody, ACA) являются аутоиммунными антителами, важным проявлением аутоиммунных нарушений. Цельными антигенами ACA являются кардиолипины, расположенные на поверхности эндотелиальных клеток сосудов и тромбоцитов. ACA действует на靶ные位点, повреждая эндотелиальные клетки сосудов, что вызывает повышение уровня простагландина I2(PGI2) синтез уменьшается; в то же время активируется тромбоциты, что вызывает их адгезию, агрегацию и высвобождение тромбоксана A2(TXA2), а绒毛 血管病变 и обширное тромбирование и инфаркт плацентарных сосудов являются主要的 патологическими основами неблагоприятных результатов беременности у пациентов с положительным тестом на ACA. У пациентов с внутрипеченочным холестазом во время беременности уровень циркулирующего ACA значительно повышен, что указывает на возможное наличие связи между ними. При наблюдении за снижением ретикулоцитарной текучести крови, аномальным липидным обменом и увеличением уровня сывороточного лейкоцитарного адгезина (с损伤ом базальной мембраны) внутрипеченочный холестаз во время беременности имеет某些 общие изменения с гестозом, поэтому некоторые ученые считают, что аномальная иммунная функция и аутоиммунное расстройство могут быть общими патофизиологическими изменениями, связанными с патогенезом, а гепатоциты могут также быть атакованы ACA, что приводит к замедлению кровотока в печени, дисфункции гепатоцитов и развитию внутрипеченочного холестаза. Это требует дальнейших исследований.

　　4. Взаимосвязь селена и внутрипеченочного холестаза во время беременности

　　Селен (selenium, Se) является микроэлементом, во время беременности для удовлетворения потребностей организма беременной женщины увеличивается его потребление. Селен является активным компонентом глутатионпероксидазы, его функция认为与维生素E связана. По эпидемиологическим наблюдениям, частота возникновения внутрипеченочного холестаза во время беременности, кажется, имеет сезонные изменения, Reyes et al. (2000) определяли концентрацию селена в крови, с9лет назад по сравнению с85±0.13) μmol/L поднимается до (1.43±0.34) μmol/L, в третьем триместре降至 (1.08±0.25) μmol/L, чтобы изучить его сезонную зависимость, Reyes и др. попытались определить изменения уровня Se, Zn и Cu в крови беременных в разные сезоны, результаты показали, что уровень Se в крови в летний период достигает высоких значений (1.34±0.19) μmol/L, в то время как Zn и Cu уменьшаются, Reyes и др. считают, что снижение частоты внутрипеченочного холестаза беременной в последние годы может быть связано с увеличением уровня Se, а снижение частоты в летний период может быть связано с уровнем селена в крови в летний период, в Китае, Wang Zhuchen и др.(2000) также изучал уровень селена в крови пациентов с внутрипеченочным холестазом беременной, уровень селена в плаценте и его связь с глутатионпероксидазой, уровень селена в крови и в плаценте пациентов с внутрипеченочным холестазом беременной был ниже, чем у здоровых людей, активность глутатионпероксидазы также снизилась,呈一致性; при нормальной беременности антиоксидантное действие может предотвратить окислительное повреждение эстрогенов, а у пациентов с внутрипеченочным холестазом беременной, когда уровень глутатионпероксидазы снижается, способность клеток к антиоксидантной защите снижается, а нагрузка на эстрогены увеличивается, что приводит к образованию свободных радикалов, влияющих на мембраны печени, и снижает способность выводить желчь.

　　1. Преждевременные роды

　　1966год Haemmerli сообщил18пациентов с внутрипеченочным холестазом беременной, всего43раз беременность23раз заканчиваются преждевременными родами, среди которых22раз преждевременных родов сосредоточены8пациентов,1976год Reid сообщил56случаев внутрипеченочного холестаза беременной, живых родов50 случаев преждевременных родов18случаев, частота преждевременных родов36%), вес

　　2. Затруднение развития плода

　　Рид (1976) Отчеты56случаев,6случаев мертворождения, смертность новорожденных составляет11％50 случаев живых родов5случаев, при несоответствии размеров головы и таза плода, оставшиеся45случаев, с серьезным загрязнением амниотической жидкости12cases (27%), частота сердечных сокращений плода

　　Причина затруднения развития плода до сих пор не установлена, Laatikainen(1977) Исследование уровня желчной кислоты в сыворотке крови плода и матери при внутрипеченочном холестазе беременной и их关系的 затруднение развития плода, в41cases (1случаев двойни) с признаками затруднения развития плода при внутрипеченочном холестазе беременной16случаев, уровень CA в пуповинной крови плода при внутрипеченочном холестазе беременной составляет3.74μg/мл, в то время как уровень CA в пуповинной крови контрольной группы составляет всего 0.94μg/мл; уровень CA в пуповинной крови плода при внутрипеченочном холестазе беременной выше3.74μg/мл22случаев, в которых наблюдается затруднение развития плода12случаев, ниже3.74μg/мл20 случаев только4Примеры включают ситуации с затруднением развития плода, и эксперименты на животных также подтверждают, что пероральное или внутривенное введение желчной кислоты может привести к повреждению гепатоцитов; поэтому Laatikaine считает, что развитие внутрипеченочного холестаза беременной может привести к увеличению уровня CA в организме плода, что может оказать негативное влияние на плод, изменения в метаболизме стероидных веществ плода также могут привести к затруднению развития плода,1991год Sepulveda сообщил о влиянии различных концентраций CA на действие на свободные венозные хориона, обнаружив существующую между ними определенную зависимость, то есть при высоких концентрациях происходит明显的 сужение сосудов, поэтому при тяжелой гепатической желтухе беременных и высоком уровне CA может возникнуть спазм сосудов, увеличение сопротивления, уменьшение кровотока, снижение способности к газообмену, что приводит к гипоксии плода в утробе матери.

　　В последние годы считается, что состояние острой гипоксии плода у пациентов с гепатической желтухой беременных связано с уменьшением пространства между хорионом1980 года Costoya и другие через оптическую микроскопию и электронную микроскопию обнаружили, что в плаценте пациентов с гепатической желтухой беременных количество синцитиальных клеток увеличивается,基质绒毛稀薄 и отекает, синцитиальная строма утолщается, количество клеток стромы明显 увеличивается, Costoya считает, что независимо от того, являются ли эти изменения первичными или вторичными,因为这些 изменения приводят к сужению пространства между хорионом, уменьшению материнского кровотока в единицу времени в пространстве между хорионом, что приводит к гипоксии плода1987годами Линь Бо Ning и другие20 примеров плаценты гепатической желтухи беременных была выполнена гистометрия для определения множественных параметров, и с20 примеров нормальных беременных с одинаковым сроком беременности в качестве контроля плаценты, было обнаружено, что пространство между хорионом в группе гепатической желтухи беременных значительно меньше, P0.1Таким образом, можно предположить, что сужение пространства между хорионом также может быть важной причиной повышения смертности новорожденных при гепатической желтухе беременных.

　　3.Кровотечение после родов

　　Рид (1976). Отчет о гепатической желтухе беременных при вагинальных родах50 примеров,出血>500 мл10примеров, среди которых>2000 мл5примеров; а Фриеландер также сообщил о том же;1988годами Хуа Лирон и другие158примеров гепатической желтухи беременных с кровотечением после родов были наблюдены, и с158примеров родов с одинаковыми акушерскими условиями, 两组 после родов24часов средний объем кровопотери составляет234мл и177.1мл, различия имеют значительную统计学意义, Рид считает, что у беременных с гепатической желтухой беременных недостаточное количество желчи,胎盘 секреции витамина К, что приводит к уменьшению синтеза факторов свертывания II, VII, IX, X в печени и увеличению риска кровотечения после родов.

　　4.Компликации в акушерстве

　　(1Гепатическая желтуха беременных с гипертонией беременных:1987лет Dai Zhongying в резюме250 примеров гепатической желтухи беременных, при этом выявлено, что среди пациентов с комбинированной гипертонией беременных до 80% имели24Процент, после чего Хуан Ясянь подвел итог1986～1994год10243раз родов с гепатической желтухой беременных 451cases (4.4Процент), гипертония беременных901cases (8.8Процент), у пациентов с共存ной гепатической желтухой беременных и гипертонией беременных79примеров (0.77Процент), в группе гепатической желтухи беременных,发生率是17.52Процент, в группе гипертонии беременных,发生率是8.72Процент, по сравнению с обычным населением, имеет明显升高的发生率；гепатическая желтуха беременных, гипертония беременных и гепатическая желтуха беременных с гипертонией беременных3группы смертность новорожденных составляет18.81％13.30％ и59.52％, второе明显高于 первые два, поэтому для пациентов с внутрипеченочным холестазом и гипертонической болезнью во время беременности следует более активно лечить, включая усиленный мониторинг плода, стимуляцию зрелости легких плода и своевременное прерывание беременности.

　　(2) Внутрипеченочный холестаз во время беременности с многоплодной беременностью:1987лет Dai Zhongying в резюме250 случаев внутрипеченочного холестаза во время беременности, уже было замечено, что среди них есть двойни5cases,1989лет Gouzale докладывал62cases двойни с внутрипеченочным холестазом достигают20.9％, в двойне с внутрипеченочным холестазом во время беременности выше, чем у одинарной беременности4.7％ по сравнению с, разница между ними极为显著, в двух группах мочи эстрогена (E3) при качественном определении, двойни明显高于 одинарную, хотя и не достигли статистически значимой степени, но уже можно сказать, что эстроген играет роль в образовании внутрипеченочного холестаза во время беременности1997лет Tao Minfang и др. докладывали в12886разов родов, в том числе двойни90 случаев (7‰), для полных данных80 случаев двойни с внутрипеченочным холестазом24cases (3％), в12796разов у одинарной беременности с внутрипеченочным холестазом540 случаев (4.2％) В сравнении с частотой возникновения, между ними есть极为明显的差异, у двойни с внутрипеченочным холестазом и без него, срок беременности составляет34 3недели и36 1недели, развившие гипертоническую болезнь во время беременности, составляют54.2％ и33.9％, развившие послеродовое кровотечение, составляют37.5％ и16.1％, различия между ними имеют значительное значение.

　　Внутрипеченочный холестаз во время беременности проявляется зудом в середине и в конце беременности, или зуд и желтуха существуют одновременно, после родов они исчезают быстро.

　　зуд часто является первым симптомом, часто возникает28～32недели, но также были случаи, начиная с12недели, докладывали Дай Чжунying и др.250 случаев, за исключением тех, у которых время начала не установлено 6.4％ за пределами, зуд начинается в раннем периоде беременности (при беременности12недели до1-2недели) и во втором триместре беременности (28～40недели) зуд начинается у1.2％23.2％ и 69.2％. Степень зуда также варьируется, от легкого случайного до тяжелого системного зуда, в некоторых случаях может развиться до такой степени, что пациент не может спать и требует прерывания беременности. Ладони и ступни являются частыми местами зуда, зуд продолжается до родов, большинство пациентов исчезает после родов2дней исчезает, у некоторых1недели左右消失, продолжается до2недели и более редки.

　　дней до нескольких недель после возникновения зуда (в среднем2недели) У некоторых пациентов развивается желтуха, частота желтухи при внутрипеченочном холестазе во время беременности по литературным данным составляет15％～ 60％, докладывал Ву Вей辛. 55.4％, докладывал Дай Чжунying.15％. Степень желтухи обычно легкая, иногда только легкое участие роговицы.1В течение месяца; перед и после наступления желтухи, цвет мочи пациентаdarkens, а цвет кала lightens.

　　妊娠期肝内胆汁淤积症也会出现其他症状如呕吐、乏力、胃纳不佳等。

　　由于妊娠期肝内胆汁淤�积症的主要后果是围生儿发病率和死亡率升高，因而，产科处理的目的应是使胎儿顺利足月分娩。应当了解孕妇的胎动情况，正确留取血尿标本,了解雌三醇浓度,掌握胎盘变化情况。并及时协助孕妇完成胎儿监护，B超和生物物理五项指标等监测，及时了解胎儿、胎盘情况。同时特别注意患者胆酸浓度变化，一旦异常升高变化，及时迅速的配合医师终止妊娠，防止胎死宫内。若有胎儿窘迫且胎儿已成熟则应当机立断终止妊娠，且以剖宫产为宜，因为经阴道分娩会增加胎儿缺氧程度，有报道妊娠期肝内胆汁淤积症经积极主动的处理，可以明显降低围生儿死亡率。

　　妊娠期肝内胆汁淤积症的检查主要依靠临床表现、病史或者实验室检查，对疑似妊娠期肝内胆汁淤积症者及时做肝功能和血清胆酸的测定。本病孕妇的血清转氨酶可轻度或中度升高，上升的幅度约为正常值的2～3倍。血清胆酸增高是诊断本病的敏感指标，其升高的幅度常可为正常孕妇的10～100倍，而且，血清胆酸的增高比瘙痒、黄疸的发生时间要早，所以，不少医院常在妊娠28～30周时，常规检测血清胆酸，作为对肝内胆汁淤积症的筛查，以便早期捡出本病，及时采取医治措施。

　　对妊娠期肝内胆汁淤积症的化验诊断，具体可按以下标准：

　　1、在妊娠期出现皮肤瘙痒为主的临床症状;

　　2、肝功能异常，主要是血清SGPT或SGOT的轻度升高，大约达60—100U，超过200U较少;

　　3、可伴有轻度黄疸，血清胆红素约在1.1—5mg/dl;

　　4、患者一般情况良好，无明显呕吐、食欲不振、虚弱及其他疾病症状;

　　5、一旦分娩，瘙痒迅速消退，肝功能亦迅速恢复正常，黄疸亦自行消退;

　　在以上症状及体征中，瘙痒是最重要的，可表现为脐周瘙痒，以后逐渐加重，故每次产前检查时均应询问有无瘙痒，若有，则再查SGPT，以免漏诊。临床上，瘙痒症状，SGPT的高低及黄疸的有无均与围生儿预后有一定关联，因此建议根据临床表现将妊娠期肝内胆汁淤积症分成轻型与重型两种，以便于对其监护及处理。

　　1、轻型：瘙痒轻，局限于躯干，SGOT轻度升高，但在90U/dl以内，无黄疸。

　　2、重型：明显瘙痒，遍及全身，可有抓痕，SGPT>90U/dl，可见黄疸，或胆红素>1mg/dl.

　　在鉴别诊断上，主要是妊娠合并病毒性肝炎，本病常有消化系统症状，SGPT及胆红素升高明显，病程并不随妊娠终止而迅速好转或结束，故区别该两病并不困难。

　　患上妊娠期肝内胆汁淤积症的孕妇，要加强休息，入住安静、舒适的房间,保证充分卧床休息。休息的时候最好选取左侧卧位,以避免增大的子宫压迫下腔静脉;同时孕妇还可间歇吸氧,改善胎儿的缺氧状态;适当多食水果、蔬菜,补充维生素及微量元素,避免辛辣等刺激性饮食;孕妇应穿着棉质宽松衣裤,保持皮肤清洁干燥;如果皮肤出现瘙痒，切记勿用力抓挠瘙痒部位,以免引起皮肤感染,同时,可选择其他方式解除的皮肤瘙痒症状,改善孕妇的肝功能。对于瘙痒明显的孕妇,可采用炉甘石外涂;影响睡眠者,可适当遵医嘱服用镇静安眠药;孕周较小时及时给予地塞米松肌内注射或静脉注射以促胎肺成熟和减少雌激素生成,以减轻胆汁淤积。同时,孕妇还要学会自数胎动,发现胎儿窘迫,及时就诊,适时终止妊娠,以改善围产儿预后。

　　在中医学界，认为妊娠期肝内胆汁淤积症属“妊娠身痒”范畴，病因病机主要为阴虚血燥、湿热内蕴。治疗上阴虚血燥者养血为主，佐以滋肾养阴，如当归地黄饮(《证治准绳》)合二至丸(《医方集解》)，方药如下：当归10g，川芎10g、白芍15g、生地黄10g、防风10g、荆芥10g、黄芪20g、甘草6g、首乌15g;湿热内蕴者清热祛湿为主，佐以健脾养血，如丹栀逍遥散(《薛氏医案》)合三物茵陈汤(《证治准绳》)，方药如下：丹皮15g，山栀子6g，柴胡9g、当归9g、茯苓15g、白术15g、白芍15g、薄荷6g、炙甘草3g，煨姜9g。上述中药注意治病与安胎并举，可取得较好疗效。